一、雄黄治疗维甲酸耐药急性早幼粒细胞白血病临床研究（论文文献综述）
杨宇佳,张慧琪[1]（2021）在《复方黄黛片联合全反式维甲酸治疗急性早幼粒细胞白血病的临床观察》文中认为目的观察复方黄黛片联合全反式维甲酸用于治疗急性早幼粒细胞白血病的临床疗效。方法选择2013年2月至2015年2月于湖州市第一人民医院治疗的急性早幼粒细胞白血病患者120例为研究对象, 按照随机数字表法分为研究组（60例）和对照组（60例）。对照组患者予以全反式维甲酸、巯嘌呤联合甲氨蝶呤治疗, 研究组患者予以全反式维甲酸联合复方黄黛片治疗, 记录患者血红蛋白（Hb）开始回升时间、血小板（PLT）开始回升时间和首次完全缓解时间;统计随访5年内患者病情复发及死亡情况, 观察患者治疗期间药物不良反应发生情况。结果研究组患者Hb开始回升时间、PLT开始回升时间和首次完全缓解时间[（19.56±2.61）d、（20.42±2.73）d、（1.74±0.45）个月]均显着短于对照组[（28.42±3.85）d、（30.63±4.02）d、（3.31±0.69）个月]（t=10.328、9.746、8.521, 均P<0.001）;研究组患者随访1年内和5年内复发率（11.37%和21.67%）显着低于对照组（28.33%和41.67%）（χ2=5.208、5.546, P=0.022、0.019）, 且研究组患者随访5年内病死率（8.33%）显着低于对照组（25.00%）（χ2=6.000, P=0.014）;研究组患者各类药物不良反应总发生率（28.33%）与对照组（26.67%）差异无统计学意义（χ2=0.042, P=0.838）。结论复方黄黛片联合全反式维甲酸可有效缩短急性早幼粒细胞白血病病情缓解周期, 降低患者复发率和病死率, 且安全性较高。
陈元贤[2]（2021）在《复方黄黛片诱导治疗急性早幼粒细胞白血病初治患者血细胞变化规律的研究》文中进行了进一步梳理目的:探讨急性早幼粒细胞白血病初治患者接受复方黄黛片诱导治疗期间血细胞的变化规律。方法:采用回顾性研究方法,以2005年01月～2015年12月在我院收治的、采用复方黄黛片单药诱导治疗的59例急性早幼粒细胞白血病初治患者为研究对象,以诱导治疗期不同观察截点的外周血白细胞、血红蛋白、血小板和外周血、骨髓中早幼粒细胞为观察指标开展研究。结果:1.本组共纳入初治的急性早幼粒细胞白血病患者59例,其中男性38例,女性21例,平均年龄40.76±14.28岁。59例患者中M3a型14例,占23.7%;M3b型36例,占61.0%,M3c型患者9例,占15.3%;以M3b型最多见。入院时59例患者感染、出血、弥散性血管内凝血以及贫血的发生率分别为66.1%、40.7%、32.2%和91.5%;所有患者入院时中位WBC、Hb和PLT分别为1.85（0.36～133）×109/L、75（36～136）g/L和32（1～174）×109/L。2.根据入院时白细胞数将本组59例患者分为2组:白细胞<10×109/L组和≥10×109/L组。在白细胞<10×109/L组的42例患者中,治疗后各观察截点的中位白细胞数均高于治疗前,且与治疗前白细胞间的差异有统计学意义（P<0.05）;其中治疗前与治疗后各观察截点白细胞间的差异有统计学意义（P<0.01）,治疗第2周与治疗第1周、第6周白细胞间的差异有统计学意义（P<0.05）。白细胞≥10×109/L组的17例患者中,治疗前中位白细胞为36.10（11.80～133.00）×109/L,治疗后除第1周外,其余观察截点的中位WBC均低于治疗前,但仅治疗第4、6、8周与治疗前白细胞间的差异有统计学意义（P<0.05）;治疗第2周始白细胞进行性下降,于第6周达最低点,但于治疗第8周患者白细胞略有上升;治疗第1周、第2周分别与治疗第4周、6周、8周白细胞间的差异有统计学意义（P<0.01）。3.59例患者在接受复方黄黛片治疗第1周、2周、4周的中位血红蛋白呈下降趋势,均低于治疗前,其中治疗第4周达最低点,中位血红蛋白为67g/L,并分别与治疗前、治疗第1周血红蛋白间的差异有统计学意义（P<0.05）;治疗第6、8周的中位血红蛋白逐渐回升,高于治疗前与治疗后第1、2、4周,治疗第6周分别于治疗第2周、第4周血红蛋白间的差异有统计学意义（P<0.05）;于治疗后第8周达峰值,中位血红蛋白为94g/L,且与治疗前及治疗后其他观察截点血红蛋白间的差异有统计学意义（P<0.05）。4.59例患者治疗前中位血小板为32（1～174）×109/L。治疗第1周中位血小板较治疗前无变化,但最低值与最高值均高于治疗前。治疗第2周始中位血小板逐渐回升,于治疗第6周恢复正常,治疗第8周达峰值,中位血小板为220×109/L,最高者可达466×109/L。其中治疗第4周、第6周、第8周分别与治疗前、治疗第1周、第2周血小板间的差异有统计学意义（P<0.05）;治疗第4周、第6周、第8周血小板间的差异均有统计学意义（P<0.05）。5.随着治疗时间的延长,治疗后各观察截点外周血可见早幼粒细胞的患者比例均低于治疗前,除治疗第2周外,治疗第4周、第6周均与治疗前外周血可见早幼粒细胞的患者比例间的差异有统计学意义（P<0.05）。治疗后外周血可见早幼粒细胞的患者比例进行性下降,至治疗第8周无患者外周血可见早幼粒细胞;其中治疗第4周、第6周分别与治疗第2周外周血可见早幼粒细胞的患者比例间的差异有统计学意义（P<0.05）。治疗后各观察截点外周血中位早幼粒细胞比例均低于治疗前,除治疗第2周外,余观察截点外周血早幼粒细胞比例均与治疗前间的差异有统计学意义（P<0.05）;治疗后外周血中位早幼粒细胞的比例进行性下降,治疗第6周时仅有2例患者外周血可见早幼粒细胞,分别为0.01和0.02,至第8周则降为0;其中治疗第2周、第4周、第6周外周血早幼粒细胞比例间的差异均有统计学意义（P<0.05）。6.治疗前59例患者骨髓早幼粒细胞比例均>0.40;治疗第30天骨髓早幼粒细胞明显下降,中位早幼粒细胞仅为0.083,与治疗前间的差异有统计学意义（P<0.05）。结论:1.复方黄黛片治疗急性早幼粒细胞白血病具有特异性疗效,接受单药治疗的初治患者均可获得完全缓解,其中80%以上患者可在60天内获得完全缓解。2.复方黄黛片治疗第1～8周,患者外周血象中的白细胞、血红蛋白及血小板均有不同程度的变化并具有一定的规律性。其中血红蛋白回升的时间滞后于血小板;无论复方黄黛片治疗前患者白细胞多少与否,治疗后均较治疗前有不同程度上升,且中位达峰时间及白细胞最高值均有其规律性。3.复方黄黛片治疗第4周始外周血中早幼粒细胞明显下降,至治疗第8周无患者外周血可见早幼粒细胞。复方黄黛片治疗第30天,骨髓中的早幼粒细胞可明显减少,但仍有少数患者骨髓中的早幼粒细胞可>0.40,但均可获得完全缓解。4.复方黄黛片诱导治疗过程中部分患者的白细胞可有显着增高,但未见其引起与分化综合征相关的临床表现。
余巧燕[3]（2020）在《复方黄黛片单药序贯化疗治疗复发急性早幼细胞白血病的临床研究》文中进行了进一步梳理目的:观察复方黄黛片（RIF）单药诱导缓解及缓解后序贯联合化疗对复发急性早幼粒细胞白血病（APL）患者的临床疗效及不良反应。方法:本实验为回顾性研究,收集于中国人民解放军联勤保障部队第九六七医院血液科治疗的23例复发APL患者作为研究对象。所有患者均符合2018年中国急性早幼粒白血病诊疗指南的诊疗标准,且均为骨髓象复发患者,23例患者中,包括15例男性和8例女性,中位年龄岁40（17-63）岁;其中23例行PML-RARα基因呈阳性,2例染色体t（15;17）阳性。其中复发前应用维甲酸（ATRA）治疗12例,三氧化二砷（ATO）治疗1例,联合化疗6例,RIF治疗3例,且患者资料可供分析。口服RIF单药诱导缓解治疗,RIF（0.25g/片）,饭后,每次0.751.25g,每日3次;若患者胃肠道症状明显时,则加用泼尼松40-60mg/d,在患者获得完全缓解（CR）后逐渐减量直至停服;若患者口服药物困难,可先用小剂量HA方案:高三尖杉脂碱（H）1mg/d,VD;阿糖胞苷（Ara-c）10-20mg/d,VD,或予ATO注射液10mg/d,共1-2周,可进食时,则改服RIF治疗直至患者获得CR。获得CR的患者接受RIF与联合化疗交替治疗。联合化疗2周为1疗程,RIF4周为1疗程。初始每个疗程中断1个月,10个疗程后,每疗程中断4个月,然后治疗5个疗程,缓解后治疗共维持5年。缓解后治疗RIF用法用量同诱导缓解治疗。化疗方案如下:获得CR的患者接受RIF与联合化疗交替治疗。联合化疗2周为1疗程,RIF4周为1疗程。初始每个疗程中断1个月,10个疗程后,每疗程中断4个月,然后治疗5个疗程,缓解后治疗共维持5年。缓解后治疗RIF用法用量同诱导缓解治疗。化疗方案如下:1、HAC:H 2mg/d,VD,d1-d2;Ara-c 100mg/d,VD,d1-d3;环磷酰胺（CTX）800-1200mg/d,VD,d3。2、HAD:H 2mg/d,VD,d1-d2;Ara-c 100mg/d,VD,d1-d3;柔红霉素（DNR）40mg/d,VD,d3)。3、HAE:H 2mg/d,VD,d1-d2;Ara-c 100mg/d,VD,d1-d3;足叶乙甙（VP-16）100mg/d,VD,d1-d3。4、HAM:H 2mg/d,VD,d1-d2;Ara-c 100mg/d,VD,d1-d3;米托蒽醌（MIT）6mg/d,VD,d3。结果:1、23例患者,22例获得骨髓象完全缓解（BM CR）,BM CR率95.65%,获BM CR中位时间为47.5（21-70）天。2、23例PML-RARα基因阳性,20例获分子学完全缓解（MCR）,MCR率86.96%,获MCR中位时间为6.2（3.2-8.6）月。3、在RIF治疗期间1例患者死亡,时间为治疗期间的第21天,死亡原因为脑出血。4、23例患者随访时间至2019年8月,其中2例（8.7%）予RIF诱导缓解后再复发,复发中位时间25（23-27）月,予RIF再次诱导缓解后再获CR。5、3例患者中位随访时间为19（1-169）月,5年总体生存（OS）率、无病生存（DFS）率分别为95.65%,79.71%。结论:单药RIF诱导缓解、序贯化疗治疗复发APL患者疗效确切,具有较高的CR率及OS、DFS率,副作用较少,可做为复发APL患者治疗方案的选择。
张芮铭[4]（2019）在《老年急性髓系白血病发热患者舌象分析及雄黄对NB4白血病细胞线粒体凋亡因子Bcl-2、Bax、Cyt-C、AIF表达的影响》文中进行了进一步梳理目的:本研究以老年急性髓系白血病为研究对象,希望从中医特有的“理、法、方、药”系统角度,进一步探索老年急性髓系白血病的中医病因病机和临床治疗方药。1.从中医“理、法、方、药”中“理、法”的角度,本研究选取急性髓系白血病（AML）发热老年患者的中医证型及舌象特征为切入点,以期达到能够更精确的阐述老年急性髓系白血病中医病因病机,为中医临床辨证施治提供一定的依据;2.同时又从中医“理、法、方、药”中“方、药”的角度,本研究选取在临床实验中对老年急性髓系白血病有较好治疗作用的中药雄黄（As4S4）作为切入点,通过其对NB4白血病细胞中线粒体介导的凋亡蛋白Cyt-C、Bcl-2、AIF、Bax表达的影响作用,来探索雄黄对线粒体介导的凋亡过程的靶向调节作用,为雄黄靶向治疗急性髓系白血病（AML）提供一定的实验证据,以期为开发研制新型中药寻求一定的理论依据。方法:1.老年急性髓系白血病（AML）发热患者舌象特点的研究分析:筛选复合入选条件的山东中医药大学附属医院就诊的急性髓系白血病（AML）老年发热患者（门诊就诊或住院时间:2013年1月-2018年2月）,拟观察病例80例,其中低热组（腋下体温大于等于37℃,小于38℃）40例,中高热组（腋下体温大于等于38℃）40例。急性髓系白血病的诊断参照《血液病诊断及疗效标准》（第三版,主编:张之南、沈悌）相关的诊断标准,中医证型参照《白血病证型诊断标准（试行方案）》（中华中医药学会内科学会血液病专业委员会提出）和山东中医药大学附属医院血液科制定的《虚劳（急性白血病）中医诊治方案》（2012年版试行版）。分析其中医证型并如实填写舌象观察表（见附录）,详细观察记录患者的舌象特点舌象的内容包括:舌体颜色、舌体形状、舌苔颜色、舌苔厚度、舌苔性质等方面。2.中药雄黄（As4S4）对NB4细胞中线粒体介导的凋亡因子的Bcl-2、Bax、Cyt-C、AIF表达影响:（1）运用CCK-8法检测雄黄在梯度浓度、不同作用时间下对数生长期的NB4细胞的增值影响,并检测出相应的IC50值。（2）雄黄作用于对数生长期的NB4细胞（72h、0.075mg/ml As4S4）,运用免疫荧光法检测检测其线粒体介导的凋亡相关因子Bcl-2、Bax、Cyt-C、AIF的表达水平。（3）培养NB4细胞株,雄黄在梯度浓度、不同作用时间下作用于对数生长期的NB4细胞,运用Western-blot法检测线粒体介导的凋亡相关因子Bcl-2、Bax、Cyt-C、AIF的表达水平。结果:1.老年急性髓系白血病（AML）发热患者舌象特点的研究分析:（1）老年急性髓系白血病低热患者在中医证型上多为气阴两虚型23例（57.5%）,老年急性髓系白血病中高热患者在中医证型上多为毒热炽盛型28例（70.0%）;（2）老年急性髓系白血病发热患者低热组中舌色出现频率最高的是淡白舌16例（40.0%）,依次降低为淡红舌10例（25.0%）,红舌7例（17.5%）,暗紫舌7例（17.5%）,绛舌0例（0%）;舌形出现频率最高的是正常舌体20例（50.0%）,依次降低为肿胀舌12例（30.0%）,瘦瘪舌5例（12.5%）,短缩舌3例（7.5%）;舌苔厚度出现频率最高的是少苔20例（50%）,依次降低为:薄苔8（20.0%）,厚苔7例（17.5%）,无苔5例（12.5%）;舌苔颜色出现频率最高的是白色21例（52.5%）,依次降为:黄色12例（30.0%）,灰色4例（10.0%）,黑色3例（7.5%）;舌苔性质出现频率最高的是燥苔23（57.5%）,依次降低为;润苔10例（25.0%）,腻苔7例（17.5%）。（3）老年急性髓系白血病发热患者中高热组舌色频率最高的是绛舌19例（47.5%）,依次降低为红舌7例（17.5%）,暗紫舌6例（15%）,淡红舌5例（12.5%）,淡白舌3例（7.5%）;舌形出现频率最高的是瘦瘪舌19例（47.5%）,依次降低为正常舌体14例（35.0%）,短缩4例（10.0%）,肿胀舌3例（7.5%）;舌苔厚度出现频率最高的是少苔18例（45%）,依次降低为薄苔9例（22.5%）,无苔7例（17.5%）,厚苔6例（15.0%）;舌苔颜色出现频率最高的是黄色21例（52.5%）,依次降低为白色9例（22.5%）,黑色7例（17.5%）,灰色3例（7.5%）;舌苔性质出现频率最高的是燥苔28例（70.0%）,依次降低为:腻苔6例（15.0%）,润苔6例（15.0%）。2.中药雄黄（As4S4）对NB4细胞中线粒体介导的凋亡因子的Bcl-2、Bax、Cyt-C、AIF表达影响:（1）CCK-8结果:雄黄（As4S4）可抑制处于对数生长期的急性髓系早幼粒细胞NB4细胞株的增殖,并与作用的时间和浓度呈正相关性,实验组与对照组结果比较,呈差异性（P<0.05）,有统计学意义。（2）免疫荧光法结果:雄黄（As4S4）能使NB4细胞株内与线粒体介导的凋亡相关蛋白Bcl-2的表达下调,Cyt-C、AIF、Bax的表达上调,与对照组比较,呈显着性差异（P<0.01）,有统计学意义。（3）Western-blot法结果:雄黄（As4S4）能使NB4细胞株内与线粒体介导的凋亡相关蛋白Bcl-2的表达下调,Cyt-C、AIF、Bax的表达上调,与对照组比较有一定差异性（P<0.05）,有统计学意义。结论:1.（1）老年急性髓系白血病低热患者在中医证型上多为气阴两虚型,老年急性髓系白血病中高热患者在中医证型上多为毒热炽盛型;（2）老年急性髓系白血病低热患者舌象临床主要表现为舌色淡白、舌体正常、少苔、舌苔白、燥苔,其舌象多符合气阴两虚型舌象;（3）老年急性髓系白血病中高热患者舌象临床主要表现为舌色绛、舌体瘦瘪、少苔、舌苔黄、燥苔,其舌象多符合毒热炽盛型舌象;2.雄黄（As4S4）单药在研究中表现出一定程度的抗白血病细胞活性,对急性髓系早幼粒细胞NB4细胞株的增殖具有抑制作用,并能使NB4细胞株内与线粒体介导的凋亡相关蛋白Bcl-2的表达下调,Cyt-C、AIF、Bax的表达上调,结果提示线粒体很可能是雄黄促进NB4细胞凋亡的重要靶点。
孙振江[5]（2019）在《基质重塑相关基因7（MXRA7）在急性早幼粒白血病发展中的作用及机制研究》文中研究说明目的:基质重塑相关基因7（MXRA7）是基质重塑家族的一员,目前已有的研究表明:MXRA7的缺失可以减轻四氯化碳诱导的小鼠急性肝损伤;MXRA7促进骨髓间充质干细胞向成骨细胞分化;MXRA7在银屑病的发展中起一个负调控作用等。但是关于MXRA7在白血病的中作用并未有过报道。我们通过公共数据库分析发现,与正常人相比,MXRA7在急性早幼粒白血病中表达量异常升高,说明MXRA7可能参与调控急性早幼粒白血病的发生发展。因此我们使用了急性早幼粒白血病细胞NB4细胞株来研究MXRA7在急性早幼粒白血病中的作用及相关机制。方法:（1）利用BloodSpot和Leukemia Gene Atlas这两个与造血和白血病相关的公共数据库来分析MXRA7在急性髓系白血病中的表达情况。（2）收集急性早幼粒白血病病人（APL或AML-M3）、急性B淋巴细胞白血病病人（B-ALL）、急性T淋巴细胞白血病病人（T-ALL）、正常供体的骨髓样本以及白血病细胞系,应用荧光定量PCR及Western blot检测MXRA7的表达情况。（3）应用慢病毒系统分别构建MXRA7过表达和敲低的NB4稳转细胞系,应用荧光定量PCR和Western blot检测稳转细胞系中MXRA7的表达情况。（4）采用CCK8检测细胞活力实验、琼脂糖克隆形成实验、细胞周期、和细胞侵袭实验,探究MXRA7对NB4细胞增殖活力、周期分布、侵袭能力以及与侵袭相关的基质金属蛋白酶表达的影响。（5）采用流式细胞术检测过表达和敲低MXRA7的NB4细胞的凋亡变化和对化疗药物甲氨蝶呤和阿糖胞苷诱导后的凋亡差异,Western blot实验检测凋亡相关蛋白的表达情况。（6）采用流式细胞术检测急性早幼粒细胞NB4向粒系细胞分化的表面标志分子CD11b的表达情况,瑞氏-吉姆萨染色和NBT氧化还原实验研究MXRA7对NB4细胞分化的影响。（7）Western blot检测全反式维甲酸（ATRA）诱导NB4细胞分化过程中MXRA7对融合蛋白PML-RARα、PML和RARα表达的影响;实时荧光定量PCR检测MXRA7对髓系细胞分化过程中起重要作用的转录因子CEBP家族成员表达的影响。（8）体内实验通过NOD-SCID免疫缺陷小鼠构建急性早幼粒白血病小鼠模型:尾静脉注射MXRA7敲低的NB4细胞和对照细胞,观察小鼠的生存时间、体重变化以及小鼠股骨全骨髓细胞中白血病细胞的比例及数量变化。结果:（1）通过BloodSpot和Leukemia Gene Atlas两个数据库分析均发现,MXRA7在t（15;17）染色体异位的急性髓系白血病,即急性早幼粒白血病中表达异常升高。（2）通过实时荧光定量PCR和Western blot实验结果发现,MXRA7的mRNA和蛋白在AML-M3、B-ALL和T-ALL病人骨髓中的表达量都高于正常供体的骨髓;MXRA7在AML、B-ALL和T-ALL的细胞系中表达也有高表达。（3）经流式分选建立YFP阳性的NB4-V和NB4-MXRA7high稳转细胞系,经嘌呤霉素筛选建立带GFP阳性的NB4-NC和NB4-MXRA7low稳转细胞系,经实时荧光定量PCR和Western blot实验验证稳定转染的细胞系构建成功。（4）经CCK8细胞活力检测实验发现,MXRA7对NB4细胞的活力并没有明显改变,流式细胞周期实验检测MXRA7同样并未影响NB4细胞的周期分布。但是,克隆形成实验结果显示,过表达MXRA7后,细胞形成集落的能力增强,并且增强了 NB4细胞的侵袭能力,与侵袭相关的基质金属蛋白酶MMP-2和MMP-9表达量升高。然而,敲低MXRA7对NB4细胞的侵袭能力则没有明显影响。（5）在化疗药物MTX和Ara-C诱导NB4细胞凋亡过程中,敲低MXRA7的NB4细胞对化疗药物敏感性增加,凋亡比例明显升高,并且与凋亡相关的Caspase家族中的Caspase-3、Caspase-8和Caspase-9活化剪切形式表达量明显升高。过表达MXRA7的NB4细胞对化疗药物的敏感性无明显差异,凋亡相关蛋白的表达量变化也不明显。（6）流式细胞术检测到敲低MXRA7的NB4细胞向粒系细胞分化的表面标志分子CD11b表达升高,NBT氧化还原能力增加。形态学上,经ATRA诱导后,敲低MXRA7细胞的分化程度高于对照组。过表达MXRA7后粒系细胞表面标志分子CD11b表达略降低,NBT氧化还原能力减弱,但形态上分化程度与对照组相比无明显差异。（7）Westem blot实验结果表明,在NB4细胞中过表达MXRA7后,融合蛋白PML-RARα表达量升高,PML和RARα蛋白在ATRA诱导后表达量较对照组降低。敲低MXRA7后,融合蛋白PML-RARα表达量降低,PML和RARα蛋白在ATRA诱导后表达量较对照组升高。过表达MXRA7后,转录增强结合子CEBP家族中的CEBPB、CEBPD和CEBPG表达量下降;敲低MXRA7后,CEBPD和CEBPE表达量升高。（8）急性早幼粒白血病小鼠模型实验结果显示,尽管小鼠在生存时间没有明显的统计学差异,但是敲低MXRA7明显减轻了白血病小鼠的体重下降程度,并降低了白血病细胞浸润到小鼠骨髓中的比例,一定程度上减缓了白血病的发展,改善了小鼠的生存状态。结论:MXRA7在急性早幼粒白血病病人和白血病细胞系中表达量异常升高。当在NB4细胞中敲低MXRA7后增加了对化疗药物的敏感性,凋亡比例升高;NB4细胞中MXRA7的表达量随着ATRA诱导下降,并且敲低MXRA7后使NB4细胞向成熟粒系细胞分化,融合蛋白PML-RARα表达量下降。综上所述,我们发现MXRA7通过调控PML-RARα的表达来影响急性早幼粒白血病细胞的分化,从而影响急性早幼粒白血病的发生发展。
王茜茜[6]（2019）在《PML-Ⅴ型蛋白在三氧化二砷诱导PML-RARα融合蛋白降解过程中的作用及其分子机制研究》文中研究说明研究背景:三氧化二砷（As2O3）是目前治疗急性早幼粒细胞白血病（Acute Promyelocytic Leukemia;APL）的有效药物之一,它通过靶向降解APL的肿瘤特异性致病癌蛋白即PML-RARα融合蛋白达到治疗的目的。进一步的研究显示,As203的作用位点是PML-RARα融合癌蛋白的PML部分,同时As2O3也可以作用于正常的PML蛋白（Promyelocytic Leukemia）,诱导其多聚化并招募其它蛋白,发生SUMO化和泛素化,最终通过泛素-蛋白酶体途径降解。PML蛋白通常参与构建PML核小体（PML-NBs）,从而对细胞内的生理功能起到调控作用。目前已知PML蛋白有七种亚型,它们具有相同的N端和不同的C端。PML蛋白除了持有相同的功能外,各亚型特有的C端还赋予其不同的生物学特性。新英格兰医学杂志报道,等位基因PML上发生突变也可以导致As203耐药现象,表明PML蛋白对PML-RARα蛋白的降解可能起到至关重要的作用。最新研究发现,相比于其它亚型,PML-V型蛋白具有低流动性,较强的多聚化功能,被认为可能是构成PML核小体（PML-NBs）的骨架蛋白。本课题前期研究发现,七种PML亚型对As203具有不同的敏感性,其中PML-V型蛋白最为敏感,并能够改变其它亚型蛋白对As2O3的反应性,暗示其在PML-RARα蛋白降解过程中发挥重要的作用。目前PML蛋白对As203的敏感性及其参与As203降解PML-RARα融合蛋白的分子机制仍未可知,有待于进一步探索。目的:1.探索不同PML亚型（PML-Ⅰ～Ⅵ）对As2O3的敏感性。2.鉴定PML-V的特异性结合蛋白,并揭示其功能和作用。3.阐明PML-V型蛋白在As2O3降解PML-RARα融合蛋白过程中的作用机理。4.发现PML-V型蛋白的新生物学功能。方法:1.同源重组法构建各缺失突变的质粒。2.免疫印迹法检测不同蛋白在核质（RIPA裂解液的可溶部分）及核基质（RIPA裂解液的不可溶部分）中的溶性变化。3.免疫荧光法检测不同蛋白在细胞中的定位。4.Blast方法对比不同种属间氨基酸序列的保守性。5.蛋白质组学鉴定相互作用蛋白。6.免疫共沉淀法检测蛋白-蛋白相互作用。7.荧光定量PCR法检测基因的mRNA水平变化。8.CRISPR/Cas9技术构建目的基因敲除的细胞系。结果:1.不同亚型的PML蛋白对三氧化二砷的敏感性研究在七种不同亚型的PML蛋白中,PML-V型蛋白对三氧化二砷最为敏感,即As203可快速诱导PML-V型蛋白的溶性改变（可溶性PML-V型蛋白从核质转移至不可溶核基质中——As203治疗APL的关键步骤）;该过程由PML-V型蛋白特异性C端7ab区域介导,且不同种属间7ab序列具有高度保守性;蛋白质组学结果显示自噬相关蛋白p62（又称SQSTM-1）能够与PML-V型蛋白发生特异性相互作用;PML-V型蛋白可直接影响其它PML亚型蛋白的溶性改变速率。2.PML-V型蛋白与其特异性结合蛋白p62的相互作用研究PML-V型蛋白的C末端氨基酸序列（591-611aa）与p62蛋白中氨基酸序列（228-257aa）相互作用;PML-V型蛋白可招募p62蛋白入核并抑制其降解;p62蛋白在As203的作用下可与PML-V型蛋白共同在核基质中积聚;p62蛋白不参与As2O3诱导PML-V型蛋白溶性转变过程。3.PML-V型蛋白在As203诱导PML-R ARα融合蛋白降解过程中的功能研究p62蛋白可特异性促进PML-V型蛋白的泛素化,而对其它亚型无效;PML-V介导PML-RARα融合蛋白与p62蛋白的相互作用,促进其自噬溶酶体途径的降解;PML-V型蛋白与TRAF6蛋白竞争性结合p62蛋白,进而抑制IL-1β所诱导的NF-κB通路的激活。结论:本研究发现,在PML蛋白的七种亚型中,由于高保守性7ab区域的存在使得PML-V型蛋白具有其独特的生物学功能。首先,PML-V的反应敏感性显着高于其它亚型蛋白。其次,PML-V型蛋白能够特异性与p62蛋白结合,进而增强自身多聚泛素化和降解。另外,PML-V可同时与PML-RARα融合蛋白和p62蛋白相互作用,促进PML-RARα融合蛋白的自噬溶酶体途径降解。最后,PML-V型蛋白能够通过与TRAF6蛋白竞争性结合p62蛋白,抑制IL-1β所诱导的NF-κB通路的激活。本论文首次发现PML-V型蛋白在As2O3降解PML-RARα融合蛋白过程中起到关键作用,并阐明其分子机制。
张帅[7]（2019）在《复方黄黛片治疗急性早幼粒细胞白血病不良反应的分析及处理对策的研究》文中研究说明目的:复方黄黛片是纯中药复方制剂,其中雄黄为君药,主要成分为硫化砷。2009年复方黄黛片获国家食品药品监督管理局的新药证书（国药证字Z20090053）,现已成为中国急性早幼粒细胞白血病诊治共识的一线用药。本研究旨在通过回顾性研究分析方法,分析复方黄黛片在急性早幼粒细胞白血病（APL）诱导治疗过程中的不良反应及对心、肝、肾等脏器的影响,总结处理对策,为复方黄黛片临床安全应用及APL疗效地进一步提高提供依据。方法:采用回顾性研究方法,以1986年1月1日-2017年12月30日在中国人民解放军第967医院（原中国人民解放军第210医院）收治的231例急性早幼粒细胞白血病为研究对象,以复方黄黛片治疗前、治疗中/完全缓解（CR）后的不良反应、血常规、肝功、肾功、心电图为研究指标,分析及总结复方黄黛片治疗过程中的不良反应及对肝、肾、心电图的影响及处理对策。结果:1、复方黄黛片诱导治疗时的不良反应表现为腹部胀痛、腹泻、转氨酶升高、恶心、呕吐、便秘、皮疹、黄疸、皮肤瘙痒、眼睑水肿、面部水肿,其中胃肠道反应最多见,发生率达58.7%;主要表现为腹部胀痛、腹泻、恶心、呕吐,发生率分别为29.00%、19.04%、5.63%、5.19%。经对症治疗均获缓解。2、入院时WBC≤10×109/L者,经复方黄黛片（10.4±5.7）d的治疗,90.04%的患者可出现不同程度的升高,其中22.11%的患者白细胞超过10×109/L,最高达220×109/L;复方黄黛片继续治疗（15.1±6.9）d后可降至正常;治疗前WBC>10×109/L者,治疗（18.4±9.1）d时,白细胞降至正常范围。3、复方黄黛片诱导治疗前34例患者肝酶异常,发生率14.72%,其中ALT≥80U/L者5例,最高值为346.0U/L;AST≥80U/L者2例,最高值为80.6U/L。复方黄黛片治疗过程中或CR时31例患者出现肝酶异常,发生率13.42%,其中ALT≥80U/L者10例患者,最高值为256.0U/L;AST≥80U/L者10例,最高值为93.7U/L。治疗前后肝酶异常者经保肝治疗均恢复正常。复方黄黛片治疗前后ALT分别为19.2±6.2U/L、23.8±7.9U/L,两者间的差异统计学意义（P<0.05）。复方黄黛片治疗前后AST分别为16.5±5.8U/L、19.3±6.3U/L,两者间的差异无统计学意义（P>0.05）。4、复方黄黛片诱导治疗前Cr、BUN高于正常检测值上限者分别为3例、1例;低于正常检测值下限者均为2例,治疗期间均恢复正常。治疗前后Cr分别为63.9士16.6μmol、54.6士13.2μmol,两者间的差异无统计学意义（P>0.05）;治疗前后BUN分别为4.5士1.6mmol、3.8士1.5mmol,两者间的差异无统计学意义（P>0.05）。5、复方黄黛片诱导治疗前15.59%的患者QT间期≥440ms,其中5例于CR时恢复正常;治疗中/CR时5.50%患者出现QT间期延长且≥440ms,均未给予治疗。治疗前后QT间期分别为421.36士19.4ms、419.39士26.44ms,两者间的差异无统计学意义（P>0.05）。结论:1、复方黄黛片的主要不良反应为胃肠道反应,予以对症治疗后症状可缓解;2、在诱导缓解过程中,复方黄黛片可引起外周血白细胞不同程度的进行性增高,但无类似维甲酸综合征的出现;3、复方黄黛片引起可逆性肝功能异常,主要表现为AST、ALT增高,给予保肝治疗可恢复正常,复方黄黛片无需减量或停服;4、诱导治疗APL过程中,复方黄黛片对肾功能无影响,对心脏无明显毒性作用;5、复方黄黛片不良反应少,毒副作用小,安全性高。
田妍[8]（2019）在《复方黄黛片单药序贯化疗对儿童初治急性早幼粒细胞白血病长期生存的回顾性研究》文中研究说明目的:明确复方黄黛片（RIF）单药诱导缓解、序贯化疗缓解后治疗对儿童初治急性早幼粒细胞白血病（APL）长期生存的疗效及不良反应。方法:收集于1997年10月至2010年9月在中国人民解放军联勤保障部队第九六七医院（原中国人民解放军第二一O医院）治疗的18例初治APL患儿作为研究对象。所有患儿年龄均≤15岁,经检测染色体t（15;17）或融合基因PML-RARa 阳性,临床诊断APL,未接受过任何治疗,且资料齐全。体重≥50kg的患儿起始给予RIF 5片（0.27g/片）,每日3次,餐后口服;根据胃肠道反应逐渐加量,1周以后增至10片,每日3次;7例患者不能耐受胃肠道反应者,给予小剂量高三尖杉酯碱（H）和/或阿糖胞苷（A）静滴,1-2周,至胃肠道反应好转后再次给予RIF 口服;体重<50kg的患儿剂量减半;所有患儿服药至血液学缓解（HCR）。获得HCR的患儿接受RIF与联合化疗交替治疗。联合化疗2周为1疗程,RIF 4周为1疗程。初始疗程间隔1个月,10个疗程后,疗程间隔为4个月,再治疗5个疗程,缓解后治疗共持续5年。缓解后治疗RIF用法用量同诱导缓解治疗。化疗方案如下:HAC（高三尖杉酯碱2mg/m2,第1-2天,静滴;阿糖胞苷100mg/m2,第1-3天,静滴;环磷酰胺800-1200 mg/m2,第3天,静注）;HAD（高三尖杉酯碱2mg/m2,第1-2天,静滴;阿糖胞苷100mg/m2,第1-3天,静滴;柔红霉素40 mg/m2,第3天,静注）;HAE（高三尖杉酯碱2mg/m2,第1-2天,静滴;阿糖胞苷100mg/m2,第1-3天,静滴;足叶乙甙100mg/m2,第1-3天,静滴）;HAM（高三尖杉酯碱2mg/m2,第1-2天,静滴;阿糖胞苷100mg/m2,第1-3天,静滴;米托蒽醌6mg/m2,第3天,静滴）。结果:1、18例患儿,17例获HCR,HCR率为94.4%,获HCR的中位时间为54（48-73）天。2、18例患儿,17例获MCR,MCR率为94.44%,其中5例患儿获HCR的同时PML/RARa融合基因阴性,其余12例获MCR的中位时间为5.27（2.1-7.4）月。3、18例患儿,1例在RIF治疗的第15天ED,死亡原因为颅内出血。该例患儿为高危组,在治疗过程中出现WBC急剧升高,于治疗第12天达最高,WBC计数为72.4×109/L,在治疗的第14天诊断为DIC。4、获HCR的17例患儿随访至2017年5月31日,其中1例（5.9%）于HCR后的23个月血液学复发,予RIF诱导缓解后再获HCR。5、17例患儿中位随访时间为131（78-218）月,5年OS和DFS分别为94.4%和88.9%。6、18例患儿,15例（83.3%）出现了不同程度的WBC增高,WBC计数最高值中位数97（18.3-164.4）×109/L,达WBC计数最高值中位时间21（11～26）天;5例（27.8%）发生弥漫性血管内凝血（DIC）,1例ED,余4例给予肝素、新鲜冰冻血浆（15ml/kg/d）及冷沉淀治疗后分别于第6、7、13和21天纠正;少数患者出现如下消化道不良反应,其中3例恶心,2例呕吐,2例腹痛、1例腹泻、2例1-2级的肝损害;其它不良反应:1例患儿出现面部水肿。结论:单药RIF诱导缓解,序贯化疗缓解后治疗儿童初治APL疗效确切,具有较高的HCR率及长期生存率,副作用较少,儿童患者亦可耐受,可作为儿童初治急性早幼粒细胞白血病治疗方案的选择。
王诗琪[9]（2019）在《复方黄黛片治疗急性早幼粒细胞白血病长期生存影响因素的分析》文中研究指明背景急性早幼粒细胞白血病（Acute promyelocytic leukemia,APL）是急性髓系白血病（Acute myelocytic leukemia,AML）中特殊的亚型,其特点是出血倾向严重,病程中极易引发出血和栓塞,易并发DIC,且病情进展迅速,病情凶险,早期病死率高。随着近年来对APL生物学特性及发病机制的认识深入,APL的治疗在白血病治疗领域中取得了重大突破。由于全反式维甲酸（All-trans retinoic acid,ATRA）,三氧化二砷（Arsenic Trioxide,As2O3或ATO）及中药砷剂等药物的临床应用,使APL成为化疗可治愈的恶性血液疾病。目前的APL患者可以获得较高的缓解率,故APL患者缓解后的长期生存已成为关注的重点。目的中国人民解放军联勤保障部第967医院（原解放军210医院）研究的复方黄黛片是纯中药复方制剂,其中雄黄为君药,主要成分为硫化砷,现已成为APL治疗的一线用药。本研究通过复方黄黛片治疗APL的疗效及相关影响因素的统计、分析,以期客观评估复方黄黛片的疗效及APL长期生存的影响因素,进而为降低接受复方黄黛片治疗的APL患者复发率,延长其生存期,提高治愈率提供可信依据。方法对1986年1月1日-2017年12月31日间收治的以复方黄黛片为诱导缓解治疗、以复方黄黛片与化疗序贯交替为缓解后治疗方案的231例APL患者为研究对象,以年龄、性别、入院时白细胞及血小板数、预后分层、早幼粒细胞细胞形态学分型、骨髓中早幼粒细胞比例、合并DIC与否、完全缓解（Complete remission,CR）治疗疗程数、CR1天数作为长期生存的影响因素,了解其CR、总体生存时间（Overall survival,OS）和无复发生存率（Recurrence free survival,RFS）,并对可能影响患者长期生存的因素进行统计学分析。结果1.自1986年1月1日-2017年12月31日收治的231例APL患者,经复方黄黛片诱导治疗均获得CR,复发率为13.33%,复发后死亡12例,死亡率为60%;再次获得CR的7例,CR2率为35%。5年OS率为91.37%,5年RFS率为86.33%。2.CR后治疗<10疗程的RFS率为66.76%,OS率为78.52%,CR后治疗≥10疗程的RFS率为94.44%,OS率为97.22%,其间差异有统计学意义（P<0.05）。3.年龄、性别、入院时白细胞及血小板数、预后分层、早幼粒细胞细胞形态学分型、CR1天数、骨髓中早幼粒细胞比例、合并DIC与否对APL长期生存期均无影响（P>0.05）。结论1.以复方黄黛片为诱导缓解治疗,复方黄黛片与化疗序贯交替的缓解后方案是APL患者获得长期生存的有效治疗方案。2.坚持CR后治疗≥10疗程可有效提高RFS率和OS率,是影响长期生存的因素。3.年龄、性别、入院时白细胞及血小板数、预后分层、早幼粒细胞细胞形态学分型、CR1天数、骨髓中早幼粒细胞比例、合并DIC与否等因素对接受复方黄黛片治疗的APL患者长期生存不产生影响。
裴可,冯慧超,郑文利,李慧杰[10]（2019）在《纳米雄黄抗肿瘤的药理毒理研究及临床应用》文中研究指明雄黄,辛温,有毒,归肝、大肠经,属于以毒攻毒的药物,具有解疟抗癌、解毒杀虫、燥湿祛痰的作用。古代医家常应用雄黄治疗痈肿疔疮,聚积腹痛等,近现代医家用以治疗恶性肿瘤及血液病,由古到今为临床所用。雄黄的毒性导致其用药安全范围小,现代学者将传统中药与纳米科技手段相结合,将雄黄研磨成为纳米雄黄,相比较雄黄可言,提高了生物利用度,降低了雄黄的体内毒性,将雄黄的临床应用推动到了新的高度。现代药理研究通过运用纳米雄黄干预肺癌细胞、卵巢癌细胞、皮肤癌细胞、宫颈癌细胞和白血病细胞等实验,证实纳米雄黄具有抑制细胞增殖,诱导细胞凋亡、诱导细胞分化、抑制核酸合成、抑制新生血管生成等功能,还具有抗病毒、杀菌镇痛的功效。现代毒理研究通过应用不同浓度的纳米雄黄制剂给予小鼠灌胃治疗,记录各时间段小鼠的症状体征及各项辅助检查指标,得出安全剂量下纳米雄黄对血液生化指标等影响均处于正常范围内。临床试验应用纳米雄黄外敷治疗恶性肿瘤破溃创面,发现纳米雄黄有促进患者肿瘤破溃创面愈合,减轻疼痛,缓解渗血、流脓、散发恶臭味等临床症状,提高患者生活质量的作用。并且用药简易,患者依从性好,无需住院治疗,节约医疗资源,值得临床推广应用。
二、雄黄治疗维甲酸耐药急性早幼粒细胞白血病临床研究（论文开题报告）
（1）论文研究背景及目的
此处内容要求：
首先简单简介论文所研究问题的基本概念和背景，再而简单明了地指出论文所要研究解决的具体问题，并提出你的论文准备的观点或解决方法。
写法范例：
本文主要提出一款精简64位RISC处理器存储管理单元结构并详细分析其设计过程。在该MMU结构中,TLB采用叁个分离的TLB,TLB采用基于内容查找的相联存储器并行查找,支持粗粒度为64KB和细粒度为4KB两种页面大小,采用多级分层页表结构映射地址空间,并详细论述了四级页表转换过程,TLB结构组织等。该MMU结构将作为该处理器存储系统实现的一个重要组成部分。
（2）本文研究方法
调查法：该方法是有目的、有系统的搜集有关研究对象的具体信息。
观察法：用自己的感官和辅助工具直接观察研究对象从而得到有关信息。
实验法：通过主支变革、控制研究对象来发现与确认事物间的因果关系。
文献研究法：通过调查文献来获得资料，从而全面的、正确的了解掌握研究方法。
实证研究法：依据现有的科学理论和实践的需要提出设计。
定性分析法：对研究对象进行“质”的方面的研究，这个方法需要计算的数据较少。
定量分析法：通过具体的数字，使人们对研究对象的认识进一步精确化。
跨学科研究法：运用多学科的理论、方法和成果从整体上对某一课题进行研究。
功能分析法：这是社会科学用来分析社会现象的一种方法，从某一功能出发研究多个方面的影响。
模拟法：通过创设一个与原型相似的模型来间接研究原型某种特性的一种形容方法。
三、雄黄治疗维甲酸耐药急性早幼粒细胞白血病临床研究（论文提纲范文）
（2）复方黄黛片诱导治疗急性早幼粒细胞白血病初治患者血细胞变化规律的研究（论文提纲范文）
| 中文摘要 |
| abstract |
| 英文缩略语表 |
| 前言 |
| 材料和方法 |
| 结果 |
| 讨论 |
| 结论 |
| 参考文献 |
| 综述 急性早幼粒细胞白血病的治疗研究现状 |
| 参考文献 |
| 致谢 |
（3）复方黄黛片单药序贯化疗治疗复发急性早幼细胞白血病的临床研究（论文提纲范文）
| 摘要 |
| Abstract |
| 前言 |
| 研究对象和方法 |
| 1.研究对象 |
| 2.治疗方法 |
| 3.观察指标 |
| 4.统计分析 |
| 结果 |
| 1.患者临床情况 |
| 2.疗效评估 |
| 3.不良反应 |
| 讨论 |
| 结论 |
| 参考文献 |
| 综述 复发急性早幼粒细胞白血病的研究及治疗进展 |
| 参考文献 |
| 致谢 |
（4）老年急性髓系白血病发热患者舌象分析及雄黄对NB4白血病细胞线粒体凋亡因子Bcl-2、Bax、Cyt-C、AIF表达的影响（论文提纲范文）
| 提要 |
| abstract |
| 引言 |
| 老年急性髓系白血病发热患者的舌象特点研究分析 |
| 1 临床研究资料 |
| 1.1 研究对象 |
| 1.2 诊断标准 |
| 1.3 中医辨证分型 |
| 1.4 病例入选及排除标准 |
| 1.5 舌象判定标准 |
| 2 研究内容和方法 |
| 2.1 研究内容 |
| 2.2 统计方法 |
| 3 研究结果 |
| 3.1 证型分布 |
| 3.2 舌色分布 |
| 3.3 舌形分布 |
| 3.4 舌苔厚度分布 |
| 3.5 舌苔颜色分布 |
| 3.6 舌苔性质分布 |
| 雄黄(As_4S_4)对NB4白血病细胞线粒体凋亡因子Bcl-2、Bax、Cyt-C、AIF表达的影响 |
| 1 实验材料 |
| 1.1 细胞株 |
| 1.2 实验材料 |
| 2 实验方法 |
| 2.1 细胞培养 |
| 2.2 实验药品处理 |
| 2.3 CCK-8法检测细胞活性 |
| 2.4 免疫荧光法检测雄黄影响NB4白血病细胞线粒体相关凋亡因子Bcl-2、Bax、Cyt-C、AIF表达水平的结果 |
| 2.5 Western-blot检测雄黄对NB4白血病细胞线粒体相关凋亡因子Bcl-2、Bax、Cyt-C、AIF表达水平的影响 |
| 2.6 统计学方法 |
| 3 研究结果 |
| 3.1 CCK-8法检测细胞活性 |
| 3.2 免疫荧光法检测雄黄影响NB4白血病细胞线粒体相关凋亡因子Bcl-2、Bax、Cyt-C、AIF表达水平的结果 |
| 3.3 Western-blot检测雄黄影响NB4 白血病细胞线粒体相关凋亡因子Bcl-2、Bax、Cyt-C、AIF表达水平的结果 |
| 讨论 |
| 1 中医对急性髓系白血病的研究概述 |
| 1.1 对急性髓系白血病病名的认识 |
| 1.2 对急性髓系白血病病因病机的认识 |
| 1.3 对急性髓系白血病的辨证分型与治法治则 |
| 1.4 老年急性髓系白血病患者诊疗策略 |
| 1.5 中医舌象舌诊的历史渊源 |
| 1.6 中医舌象舌诊的现代化研究 |
| 1.7 急性髓系白血病老年发热患者的舌象特点研究结果的讨论分析 |
| 2 线粒体介导的相关凋亡因子及过程研究 |
| 2.1 线粒体凋亡通路 |
| 2.2 Bcl-2与细胞凋亡的相关研究 |
| 2.3 Bax与细胞凋亡的相关研究 |
| 2.4 Cyt-C与细胞凋亡的相关研究 |
| 2.5 AIF与细胞凋亡的相关研究 |
| 3 中药雄黄(As_4S_4)研究背景分析 |
| 4 中药雄黄(As_4S_4)对急性早幼粒白血病NB4细胞中线粒体介导的凋亡相关因子Bcl-2、Bax、Cyt-C、AIF表达影响的分析 |
| 5 总结与展望 |
| 结语 |
| 参考文献 |
| 综述 中医对急性白血病的研究进展概况 |
| 参考文献 |
| 附录 |
| 致谢 |
| 论文着作 |
（5）基质重塑相关基因7（MXRA7）在急性早幼粒白血病发展中的作用及机制研究（论文提纲范文）
| 中文摘要 |
| Abstract |
| 1 引言 |
| 2 材料和方法 |
| 2.1 实验材料 |
| 2.1.1 实验小鼠 |
| 2.1.2 细胞株和病人以及正常供体骨髓样本 |
| 2.1.3 试剂与耗材 |
| 2.1.4 实验仪器及来源 |
| 2.1.5 主要试剂配制 |
| 2.1.6 引物设计及合成 |
| 2.2 实验方法 |
| 2.2.1 公共数据库分析基因变化量 |
| 2.2.2 骨髓样本和细胞系中MXRA7的表达分析 |
| 2.2.3 NB4过表达和干扰稳定细胞系的构建 |
| 2.2.4 细胞增殖实验 |
| 2.2.5 琼脂糖克隆集落形成实验 |
| 2.2.6 细胞周期分布实验 |
| 2.2.7 细胞侵袭实验 |
| 2.2.8 细胞凋亡实验 |
| 2.2.9 瑞氏-吉姆萨细胞染色 |
| 2.2.10 NBT氧化还原能力实验 |
| 2.2.11 NB4细胞分化细胞表面标志测定 |
| 2.2.12 免疫荧光实验 |
| 2.2.13 免疫缺陷小鼠模型构建 |
| 2.2.14 统计学分析 |
| 3 结果 |
| 3.1 Bloodspot和Leukemia Gene Atlas数据库分析MXRA7基因在白血病中表达量异常升高 |
| 3.2 MXRA7在急性早幼粒白血病人和细胞系中的表达量异常升高 |
| 3.3 MXRA7过表达和敲低质粒载体构建及NB4稳转细胞系的构建 |
| 3.4 MXRA7对NB4细胞增殖、周期分布以及侵袭功能的影响 |
| 3.5 敲低MXRA7增加NB4细胞对化疗药物的敏感性且凋亡比例升高 |
| 3.6 MXRA7阻滞NB4细胞的分化 |
| 3.7 MXRA7在急性早幼粒白血病小鼠模型中的作用 |
| 4 讨论 |
| 参考文献 |
| 综述 |
| 参考文献 |
| 附录 |
| 攻读学位期间公开发表的论文 |
| 致谢 |
（6）PML-Ⅴ型蛋白在三氧化二砷诱导PML-RARα融合蛋白降解过程中的作用及其分子机制研究（论文提纲范文）
| 致谢 |
| 摘要 |
| Abstract |
| 英文缩略词表 |
| 1 引言 |
| 2 实验材料与仪器 |
| 2.1 实验材料 |
| 2.2 主要仪器 |
| 2.3 试剂的配制 |
| 2.4 质粒 |
| 3 实验方法 |
| 3.1 细胞培养及转染 |
| 3.2 药物处理及样本收集 |
| 3.3 免疫印迹法 |
| 3.4 免疫共沉淀 |
| 3.5 免疫荧光 |
| 3.6 蛋白组学技术 |
| 3.7 PCR扩增及纯化 |
| 3.8 逆转录PCR(RT-PCR) |
| 3.9 荧光定量PCR |
| 3.10 质粒制备 |
| 3.11 感受态细胞制备 |
| 3.12 CRISPR/Cas9技术建立p62基因敲除细胞系 |
| 3.13 数据统计 |
| 4 实验结果 |
| 4.1 PML-V型蛋白对三氧化二砷具有高敏感性及其作用位点的鉴定 |
| 4.1.1 PML-V型蛋白对三氧化二砷具有高效敏感性 |
| 4.1.1.1 PML各亚型质粒的构建 |
| 4.1.1.2 Western Blot法检测PML各亚型蛋白对三氧化二砷的反应性 |
| 4.1.1.3 7ab区域为介导PML-V型蛋白As_2O_3高敏感性的关键区域 |
| 4.1.1.4 7ab区域具有高保守性 |
| 4.1.2 与PML-V型蛋白7ab区域特异性结合蛋白的发现 |
| 4.1.2.1 Proteomics法检测7ab区域的特异性结合蛋白 |
| 4.1.2.2 p62蛋白特异性地与PML-V型蛋白相互作用 |
| 4.1.2.3 7ab区域对PML-V型蛋白与p62蛋白结合至关重要 |
| 4.1.3 三氧化二砷诱导细胞质内PML-V型蛋白在胞浆中发生溶性改变 |
| 4.1.3.1 三氧化二砷诱导PML-V型蛋白在胞浆中发生溶性改变 |
| 4.1.3.2 PML-V可能是PML核小体的支架蛋白 |
| 4.1.4 实验小结 |
| 4.2 PML-V型蛋白与p62的相互作用研究及其结合特性的分析 |
| 4.2.1 PML-V型蛋白的C端结构域与p62蛋白相互作用 |
| 4.2.2 p62蛋白中的228-257aa为PML-V型蛋白的结合位点 |
| 4.2.2.1 p62蛋白168-263aa序列包含PML-V型蛋白结合位点 |
| 4.2.2.2 p62蛋白中的228-257aa为PML-V型蛋白的结合位点 |
| 4.2.3 p62蛋白可伴随PML-V型蛋白在不可溶部分中积聚 |
| 4.2.3.1 PML-V型蛋白可以招募p62蛋白滞留在核内 |
| 4.2.3.2 三氧化二砷处理后p62蛋白可伴随PML-V型蛋白在不可溶部分积聚 |
| 4.2.3.3 PML-V型蛋白可以抑制p62蛋白的核内降解 |
| 4.2.4 p62蛋白不是参与PML-V对As_2O_3反应敏感性的关键蛋白 |
| 4.2.4.1 CRISPR/Cas9技术构建p62缺失的Hela细系 |
| 4.2.4.2 PML-V经As_2O_3诱导的可溶性转变不完全依赖于p62蛋白 |
| 4.2.5 实验小结 |
| 4.3 PML-V/p62蛋白复合物在三氧化二砷诱导PML-RARα融合蛋白降解过程中的作用 |
| 4.3.1 p62蛋白增强PML-V型蛋白泛素化饰 |
| 4.3.1.1 p62蛋白促进PML-V型蛋白多聚泛化 |
| 4.3.1.2 p62蛋白无法促进PML其它亚型蛋白Ub化 |
| 4.3.2 PML-V型蛋白对PML-RARα的自噬溶酶体降解途径至关重要 |
| 4.3.2.1 PML-RARα蛋白与p62蛋白无相互作用 |
| 4.3.2.2 PML-V型蛋白可以与PML-RARα蛋白、p62蛋白形成复合体 |
| 4.3.2.3 内源性PML蛋白参与PML-RARα蛋白的自噬降解途径 |
| 4.3.3 PML-V型蛋白新功能的发现 |
| 4.3.3.1 PML-V型蛋白与TRAF6蛋白竞争性结合p62蛋白 |
| 4.3.3.2 PML-V型蛋白具有抑制NF-κB通路活化的功能 |
| 4.3.4 实验小结 |
| 5. 结果讨论 |
| 6. 论文创新点 |
| 参考文献 |
| 综述 |
| 参考文献 |
| 作者简历及在读期间所取得的科研成果 |
（7）复方黄黛片治疗急性早幼粒细胞白血病不良反应的分析及处理对策的研究（论文提纲范文）
| 中文摘要 |
| 英文摘要 |
| 前言 |
| 资料与方法 |
| 结果 |
| 讨论 |
| 结论 |
| 参考文献 |
| 综述 |
| 参考文献 |
| 致谢 |
（8）复方黄黛片单药序贯化疗对儿童初治急性早幼粒细胞白血病长期生存的回顾性研究（论文提纲范文）
| 中文摘要 |
| 英文摘要 |
| (一) 前言 |
| (二) 研究对象和方法 |
| 1. 研究对象 |
| 2. 治疗方法 |
| 3. 中枢神经系统白血病的防治 |
| 4. 支持治疗 |
| 5. 观察指标 |
| 6. 统计分析 |
| (三) 结果 |
| 1. 患者资料 |
| 2. 疗效评估 |
| 3. 不良反应 |
| (四) 讨论 |
| (五) 结论 |
| (六) 参考文献 |
| 综述 |
| 参考文献 |
| 致谢 |
（9）复方黄黛片治疗急性早幼粒细胞白血病长期生存影响因素的分析（论文提纲范文）
| 中文摘要 |
| 英文摘要 |
| (一)前言 |
| (二)资料和方法 |
| (三)结果 |
| (四)讨论 |
| (五)结论 |
| (六)参考文献 |
| 综述 |
| 参考文献 |
| 致谢 |
（10）纳米雄黄抗肿瘤的药理毒理研究及临床应用（论文提纲范文）
| 1 雄黄的古今应用 |
| 2 纳米雄黄与传统雄黄相比较的优势 |
| 3 纳米雄黄的现代药理研究 |
| 3.1 纳米雄黄对肺癌细胞的研究 |
| 3.2 纳米雄黄对卵巢癌细胞的研究 |
| 3.3 纳米雄黄对皮肤癌的研究 |
| 3.4 纳米雄黄对宫颈癌细胞的研究 |
| 3.5 纳米雄黄对白血病细胞的研究 |
| 3.6 纳米雄黄对乳腺癌细胞的研究 |
| 4 纳米雄黄的毒性药理研究 |
| 5 纳米雄黄的临床应用 |
| 6 小结 |
四、雄黄治疗维甲酸耐药急性早幼粒细胞白血病临床研究（论文参考文献）
- [1]复方黄黛片联合全反式维甲酸治疗急性早幼粒细胞白血病的临床观察[J]. 杨宇佳,张慧琪. 中国基层医药, 2021(11)
- [2]复方黄黛片诱导治疗急性早幼粒细胞白血病初治患者血细胞变化规律的研究[D]. 陈元贤. 大连医科大学, 2021(01)
- [3]复方黄黛片单药序贯化疗治疗复发急性早幼细胞白血病的临床研究[D]. 余巧燕. 大连医科大学, 2020(03)
- [4]老年急性髓系白血病发热患者舌象分析及雄黄对NB4白血病细胞线粒体凋亡因子Bcl-2、Bax、Cyt-C、AIF表达的影响[D]. 张芮铭. 山东中医药大学, 2019(06)
- [5]基质重塑相关基因7（MXRA7）在急性早幼粒白血病发展中的作用及机制研究[D]. 孙振江. 苏州大学, 2019(06)
- [6]PML-Ⅴ型蛋白在三氧化二砷诱导PML-RARα融合蛋白降解过程中的作用及其分子机制研究[D]. 王茜茜. 浙江大学, 2019(07)
- [7]复方黄黛片治疗急性早幼粒细胞白血病不良反应的分析及处理对策的研究[D]. 张帅. 大连医科大学, 2019(04)
- [8]复方黄黛片单药序贯化疗对儿童初治急性早幼粒细胞白血病长期生存的回顾性研究[D]. 田妍. 大连医科大学, 2019(04)
- [9]复方黄黛片治疗急性早幼粒细胞白血病长期生存影响因素的分析[D]. 王诗琪. 大连医科大学, 2019(04)
- [10]纳米雄黄抗肿瘤的药理毒理研究及临床应用[J]. 裴可,冯慧超,郑文利,李慧杰. 中国实验方剂学杂志, 2019(05)
标签：粒细胞论文; 白血病论文; 急性早幼粒细胞白血病论文; 急性髓性白血病论文; 化疗药物论文;