一、艾滋病治疗药物的研究进展情况（论文文献综述）
中华医学会感染病学分会艾滋病丙型肝炎学组,中国疾病预防控制中心[1]（2021）在《中国艾滋病诊疗指南（2021年版）》文中提出艾滋病在中国是一个重要的公共卫生问题。2005年中华医学会感染病学会艾滋病丙型肝炎学组制定了第一版《中国艾滋病诊疗指南》, 并于2011年、2015年和2018年分别进行了更新。2021年版指南是在2018年版指南的基础上, 根据我国临床实践和最新研究结果进行的更新, 主要反映了机会性感染、抗反转录病毒治疗、暴露后预防（PEP）、暴露前预防（PrEP）、人类免疫缺陷病毒（HIV）感染全程管理和预防母婴传播方面的最新研究进展。本版指南详细介绍了PrEP的适应证、用药方案、随访和监测以及预防措施。
中华医学会感染病学分会艾滋病丙型肝炎学组中国疾病预防控制中心[2]（2021）在《中国艾滋病诊疗指南（2021年版）》文中研究说明艾滋病,即获得性免疫缺陷综合征（AIDS）,其病原体为人类免疫缺陷病毒（HIV）,亦称艾滋病病毒。艾滋病是影响公众健康的重要公共卫生问题之一。中华医学会感染病学分会艾滋病丙肝学组牵头,于2005年制订了我国《艾滋病诊疗指南》（简称《指南》）第一版,2011年、2015年和2018年分别进行了更新[1]。本版《指南》是在2018年第四版《指南》的基础上参照国内外最新研究进展修订而成。
中华医学会感染病学分会艾滋病丙肝学组,中国疾病预防与控制中心[3]（2021）在《中国艾滋病诊疗指南（2021年版）》文中研究说明艾滋病, 即获得性免疫缺陷综合征（Acquired immunodeficiency syndrome, AIDS）, 其病原体为人类免疫缺陷病毒（Human immunodeficiency virus, HIV）, 亦称艾滋病病毒。艾滋病是影响公众健康的重要公共卫生问题之一。中华医学会感染病学分会艾滋病丙肝学组牵头, 于2005年制订了我国《艾滋病诊疗指南》（下简称《指南》）第一版, 2011
夏可尧,赵泽元,朱克伦[4]（2021）在《艾滋病功能治愈的中医药作为》文中进行了进一步梳理艾滋病（acquired immunodeficiency syndrome, AIDS）是由人类免疫缺陷病毒（human immunodeficiency virus, HIV）感染人体引起的获得性免疫缺陷综合征,以免疫功能低下而发生的一系列并发症为主要临床表现.该病传播速度快、病死率高,且现无法彻底治愈.高效抗逆转录病毒治疗（Highly Active Antiretroviral Therapy, HAART）是目前针对HIV感染最有效的疗法,但是存在药物不良反应、耐药变异、免疫重建不良、病毒无法根除等局限性,治愈AIDS患者仍然是一项重大挑战.AIDS功能性治愈即停止ART后,患者体内HIV-1 RNA长期低于检测下限,CD4+ T淋巴细胞数量和机体免疫功能保持正常,是全球研究热点和临床治疗难点.近年来,HIV-1储存库激活和清除、免疫治疗、干细胞移植、基因编辑等AIDS功能性治愈策略研究已取得了长足进展,但尚无单一有效的方法来完全实现"功能性治愈"目标,需要开发新的药物或补充疗法.中医药具有种类多样、多靶点、低毒性等特点,在艾滋病功能治愈方面具有独特优势.将在减轻艾滋病人临床症状、改善患者生存质量、延长生存期等方面,协助功能性治愈,具有巨大的临床应用价值.
张晗希[5]（2021）在《中国艾滋病病毒感染者自杀死亡分布及相关疾病负担研究》文中认为背景:高效联合抗逆转录病毒治疗（Highly Active Antiretroviral Therapy,HARRT）能够抑制 HIV（Human immunodeficiency Virus,HIV）复制,促进机体免疫重建。通过有效的抗病毒治疗可不断降低艾滋病病毒感染者或艾滋病病人（Acquired Immunodeficiency Syndrome,AIDS）（以下简称 HIV 感染者）的病死率,但目前尚未找到治愈艾滋病的方法,HIV感染所致过早死亡或伤残及心理健康问题等给HIV感染者造成严重疾病负担。国内外研究均发现HIV感染者中抑郁、焦虑等症状出现比例均高于一般人群,但相关研究尚不多见。因此,中国HIV感染者心理健康问题及疾病负担亟待探索。目的:利用1993-2012年国家艾滋病病例报告数据,描述中国HIV感染者的流行特征和病死率变化;利用2013-2018年国家艾滋病病例报告数据,分析HIV感染者自杀死亡空间分布特征及影响因素;综合国家艾滋病病例报告数据和现场流行病学调查数据,估计HIV感染者期望生存时间,探索中国HIV感染者中心理健康问题相关疾病负担。方法:1.基于“艾滋病综合防治数据信息管理系统”数据,采用中断时间序列分析方法探讨“四免一关怀”政策实施（2004年）前后我国HIV感染者报告病例病死率变化。2.利用2013-2018年病例报告数据,分别以省、市为单位对HIV感染者的自杀死亡特点、流行特征进行空间分析;运用多因素logistic回归模型分析一般人口学特征、感染特征等个体因素对HIV感染者自杀死亡的影响;运用地理加权回归模型探索经济、交通、医疗水平等社会经济因素对HIV感染者自杀死亡的影响。3.根据HIV感染者自杀死亡的地区分布特点及主要影响因素,选择研究现场,采用方便抽样进行现场流行病学调查,探讨HIV感染者的心理健康状况、医疗费用、治疗情况等因素。应用结构方程模型探索HIV感染者心理特征间的相互关系。4.利用病例报告、死亡数据,估计2004、2012、2018年HIV感染者的期望生存时间及去自杀死因期望生存时间;以现场调查中CES-D量表所测量抑郁症状为主要指标进行失能权重估计,计算HIV感染者中心理健康问题所导致的疾病负担。结果:1.1993-2012年HIV感染者病死率变化:抗病毒治疗政策的实施降低了我国HIV感染者的艾滋病相关病死率。中断时间序列分析结果显示,艾滋病相关病死率在1993-2003年间逐渐上升,在抗病毒治疗政策实施当年（2004年）,艾滋病相关病死率下降（β=-1.530,p=0.155）;政策实施后（2005-2012年）,艾滋病相关病死率呈下降趋势（β=-0.926,p=0.005）。提示我国HIV感染者寿命在抗病毒治疗后有所延长。2.2013-2018年HIV感染者自杀死亡分布特征:（1）分布特点:HIV感染者自杀死亡地区分布与艾滋病总体流行特征的地区分布不一致。我国艾滋病高流行区集中云南、四川、广西等西南地区省份,自杀死亡率和自杀死亡比例较高省份集中在我国中部和南部地区省份。自杀死亡率前五位省份为湖北（113.57/万）、湖南（103.65/万）、安徽（96.08/万）、江西（51.98/万）、河南（41.90/万）;自杀死亡比例前五位的省份为安徽（8.15%）、湖北（7.27%）、湖南（5.28%）、山东（4.78%）、江苏（4.59%）。空间自相关分析结果显示HIV感染者自杀死亡率及自杀死亡比例呈现空间聚集性。我国中南部和东部地区为自杀死亡率和自杀死亡比例的热点区域,提示此类地区的自杀死亡为高高聚集区域;冷点区域主要分布在我国的东北、西北及西南地区,属于低低聚集区域。（2）个体因素:低年龄及同性性行为感染是HIV感染者自杀死亡的主要危险因素。与50岁及以上HIV感染者相比,<30岁组（aOR=2.602,95%CI:2.200-3.078）、30～岁组（aOR=1.708,95%CI:1.490-1.957）、以及 40～岁组（aOR=1.518,95%CI:1.355-1.701）均为自杀死亡的危险因素。与异性性行为感染途径相比,同性性行为感染是自杀死亡的危险因素（aOR=1.776,95%CI:1.570-2.009）。（3）社会经济因素:经济水平在全国范围内对自杀死亡比例的影响以负相关为主,主要分布在南部和东部地区;交通水平与自杀死亡比例呈正相关,呈现中部地区高,向东北、西北地区逐渐减小;医疗卫生水平与自杀死亡比例呈负相关,从西南部地区向西北、东北地区逐渐增高。3.HIV感染者心理特征:按照自杀死亡分布分析结果,选择流行病学调查现场。结果显示,调查对象中出现抑郁症状的比例为51.76%,最近半年有自杀意念的比例为23.08%。调查对象心理压力的主要原因进行排序中,压力来源首位为“感染HIV”的调查对象占比最高,为69.05%（667/966）。构建感知压力、应对、情绪稳定性与抑郁症状的结构方程模型,结果显示,情绪稳定性在感知压力与抑郁症状之间为完全中介效应关系。4.HIV感染者心理健康问题相关疾病负担研究:（1）随着抗病毒治疗政策的持续实施与推广,HIV感染者期望生存时间有所延长。基于病例报告数据,按照抗病毒治疗实施后的不同时间点（2004年、2012年和2018年）,计算HIV感染者各年龄组期望生存时间,根据各时间点自杀死亡数计算去自杀死因期望生存时间,比较两者差值,自杀死亡所造成的寿命损失在2012年最高。（2）心理健康问题相关的疾病负担估计:2018年新报告HIV感染者中,自杀死亡182人,所导致的过早死亡损失寿命年（YLLs）共计2275.98人年。其中,25～岁组（470.83人年）和45～岁组（677.84人年）YLLs较高,但15～岁组（211.22人年）所在总YLLs中占比最高（5.46%）。通过现场流行病学调查获得2018年抑郁症状患病数估计值、失能权重估计值,计算HIV感染者的伤残损失寿命年（YLDs）为27563.54人年。其中,25～岁的YLDs最高,为6012.31人年,之后YLDs随年龄增加而逐渐下降。结论:1.本研究基于国家艾滋病病例报告数据,发现抗病毒治疗政策实施后,我国HIV感染者生存时间延长。2.报告HIV感染者中,自杀死亡的地区分布与艾滋病总体流行特征的地区分布不一致,且呈现空间聚集性。自杀死亡的影响因素有个体因素和社会经济因素的影响。可为我国制定分区域防控策略和政策研究提供依据。3.首次采用多中心流行病学现场调查设计对HIV感染者人群2018年心理健康问题所致疾病负担进行估计,过早死亡损失寿命年和伤残损失寿命年分别为2275.98人年和27563.54人年。为我国心理健康问题相关疾病负担研究提供本土化数据。为今后针对HIV感染者进行心理健康干预及收益评价提供线索。
邓煜川[6]（2021）在《HIV-1假病毒耐药质控品的制备及评价》文中提出HIV-1基因型耐药已广泛应用于我国艾滋病耐药监测与治疗后的耐药检测,为保证检测结果的准确性与可靠性,需要大量质控品用于室内质控与能力验证。目前,耐药质控品主要使用病人样品直接制备,存在潜在生物传染风险。同时,随着我国艾滋病抗病毒治疗工作的日益深化和规范,具有耐药位点的病人样品越来越难以获得,为解决这一难题,本研究首先对未经抗病毒治疗的HIV感染孕产妇的样本进行检测,筛选出具有耐药突变的样本,扩增POL区全长的目的基因片段,通过克隆制备HIV-1基因型耐药病毒样颗粒质控品,并对其均一性和稳定性进行评价,为艾滋病耐药检测实验室的室内质量控制和能力验证工作提供支持。第一部分耐药样本的筛选研究目的:通过对艾滋病高发省未经抗病毒治疗的HIV感染孕产妇感染毒株的基因亚型和耐药突变分析,筛选出具有耐药突变的样本。研究方法:收集2016年6月一2019年6月229例未接受抗病毒治疗的HIV感染孕产妇产时血样,提取HIV-1核糖核酸（RNA）,通过巢式聚合酶链式反应扩增HIV蛋白酶区（PR）、反转录酶区（RT）并测序。构建进化树对HIV进行基因分型,新型重组毒株以simplot软件探索重组模式。使用斯坦福大学HIV耐药数据库在线工具分析耐药情况。研究结果:229例未经抗病毒治疗的HIV感染孕产妇血浆成功扩增197例,基因亚型为CRF07BC 87例（44.16%）、CRF08BC 56例（28.43%）、CRF01AE 44例（22.34%）、未成功鉴定亚型9例（4.57%）以及CRF85BC 1例（0.51%）。16例发生耐药,其中对NNRTIs耐药13例,对NRTIs耐药3例,对PIs耐药1例,并有1例是对NRTIs和NNRTIs的双重耐药。第二部分 含有HIV-1基因型耐药病毒样颗粒假病毒的构建研究目的:构建含有HIV POL区全长耐药基因的假病毒,为后续制备基因型耐药质控品做准备。研究方法:从第一部分耐药样本中选取1例包含最多耐药突变位点的双重耐药样本（编号为CDC3）。基因亚型为CRF07BC,相关耐药突变位点为D67DN（NRTIs）,K103KNRS、V106VIM（NNRTIs）、V35R、T39D、S48T、V60I、D121Y、K122E、W153W*、E169D、R211K、V245Q、E248N（Other）。耐药药物为 AZT、D4T（NRTIs）,RPV、ETR、EFV、NVP、DOR（NNRTIs）。提取 RNA,通过巢式PCR扩增POL区全长基因并进行测序和耐药分析。用三种不同的克隆技术包装相应的重组质粒,即表达报告基因的重组慢病毒质粒、表达HIV Gag蛋白的质粒、表达HIV Rev基因的辅助质粒,并对其进行酶切和测序鉴定。将上述3种质粒和实验室留存的pVSVG包膜质粒及从耐药样本中扩增的POL全长目的基因片段共转染293T细胞,收集假病毒后检测其滴度。研究结果:耐药样本经PCR扩增得到测序结果,再提交斯坦福耐药数据库后得到的耐药结果与第一部分的结果一致。包装的3种重组质粒和表达包膜蛋白的质粒酶切和测序鉴定结果均显示质粒结构正确。四种质粒和POL目的基因片段共转染后有荧光信号,并且在收毒后测定的滴度为8.38×108TU/ml,显示假病毒构建成功。第三部分 HIV-1基因型耐药质控品均一性和稳定性的评估研究目的:用假病毒制备HIV-1基因型耐药质控品并对其均一性和稳定性进行评价。研究方法:用第二部分制备成功的假病毒加阴性血浆,制作成高、中、低浓度的质控品。并通过荧光定量PCR对质控品在不同放置时间、不同温度以及反复冻融后进行检测,将得到的Ct值进行统计学分析并评价质控品的均一性和稳定性。研究结果:均一性Ct值统计学结果差异无统计学显着性（P>0.05）,即均一性良好。稳定性结果显示质控品在37℃条件下可以保存1天、在室温下保存3天、在4℃下保存7天、在-20℃和-80℃条件下保存14天。5次反复冻融实验统计学结果显示差异无统计学显着性（P>0.05）。研究结论:获得16例具有耐药位点及亚型背景信息的样本、成功构建1例含有HIV POL全长耐药基因片段的HIV-1假病毒,用假病毒制备的质控品具有良好的均一性和稳定性。
赵银[7]（2021）在《MSM人群HIV/AIDS患者抗病毒治疗3年疗效分析》文中进行了进一步梳理目的:通过观察MSM人群HIV/AIDS患者抗病毒治疗3年临床疗效并对其影响因素分析,为MSM人群HIV/AIDS患者制定个体化治疗方案,同时为提高艾滋病抗病毒疗效提供参考依据。方法:通过国家艾滋病综合防治信息系统,收集2008年1月1日至2017年12月31日珠海市HIV/AIDS患者符合纳入及排除标准的病例进行队列回顾性研究,共收集治疗时间≥36个月病例数536例,将其分为观察组和对照组,其中观察组（MSM人群HIV/AIDS患者）309例,对照组（非MSM人群HIV/AIDS患者）227例,分别观察社会人口学特征、基线CD4+T细胞计数、ART前机会性感染、性伴侣个数、从确诊到开始ART时间、抗病毒治疗3年内出现漏服、停药、死亡患者,以及抗病毒治疗每6个月CD4+T细胞计数、CD8+T细胞计数、每12个月HIV RNA等。将数据进行正态性分布及方差齐性检验,运用重复测量的方差分析观察组及对照组治疗前后免疫学疗效,运用?2检验对观察组及对照组抗病毒治疗12、24、36个月进行病毒学疗效分析。同时运用单因素分析可能影响抗病毒疗效的相关因素筛选,并将筛选出的可能有关因素纳入多因素logistic回归分析（检验水准?=0.05）。结果:1.基线特征:309例MSM人群HIV/AIDS患者基线平均年龄33.25±9.31岁,以中青年为主,66.0%的患者为未婚,文化程度高中及以上占70.6%。籍贯以非本地户籍为主,占58.3%,71.2%患者从确诊到开始ART时间间隔小于1月,WHO临床分期为Ⅰ期和Ⅱ期的人数占77.0%,基线CD4+T细胞计数≥200个/mm3的患者占69.0%。与非MSM人群HIV/AIDS患者基线特征相比,基线CD4+T细胞计数、WHO临床分期、从确诊到开始ART时机差异有统计学意义（P<0.05）,基线年龄、婚姻状况、籍贯、文化程度及初始抗病毒治疗方案均无统计学差异（P>0.05）。2.MSM人群HIV/AIDS患者和非MSM人群HIV/AIDS患者抗病毒治疗6、12、18、24、30、36个月CD4+T细胞计数及CD4+/CD8+比值呈现不同程度的增长,在抗病毒治疗6个月内增长速度最快,12个月后增长速度有所减缓,24个月后缓慢增长,36个月时MSM人群HIV/AIDS患者CD4+T细胞计数及CD4+/CD8+比值均大于非MSM人群HIV/AIDS患者,P<0.05,差异有统计学意义。MSM人群HIV/AIDS患者基线CD8+T细胞计数低于非MSM人群HIV/AIDS患者,两组患者在抗病毒治疗6个月后CD8+T细胞计数均呈缓慢下降趋势,24个月后基本维持在一定水平,波动不明显。两组患者抗病毒治疗后CD4+/CD8+比值≥1的病例百分比逐渐升高,其中MSM人群HIV/AIDS患者在接受治疗12月后升高的比例高于非MSM人群HIV/AIDS患者,差异有统计学意义（P<0.05）。3.MSM人群HIV/AIDS患者抗病毒治疗12个月、24个月、36个月病毒阴转率分别为98.1%（303/309）、96.8%（299/309）、98.4%（304/309）,非MSM人群HIV/AIDS患者12个月、24个月、36个月病毒阴转率分别为93.8%（213/227）、91.6%（208/227）、92.5%（210/227）,两组患者病毒抑制率均>90%,MSM人群HIV/AIDS患者抗病毒治疗后病毒抑制率优于非MSM人群HIV/AIDS患者,P<0.05,差异具有统计学意义。4.多因素Logistic回归分析显示:MSM人群HIV/AIDS患者中基线年龄、性伴侣个数、ART治疗过程中更换抗病毒方案均对抗病毒疗效不造成显着性影响（P>0.05）。对抗病毒疗效造成影响的因素包括抗病毒治疗时机、基线CD4+T细胞计数、合并机会性感染及文化程度（P<0.05）。从确诊到ART时间间隔≥1月抗病毒疗效失败风险是<1月的2.276倍（95%CI:1.027-5.047）,基线CD4+T细胞计数<200个/mm3的抗病毒疗效失败风险是≥200个/mm3的0.339倍（95%CI:0.126-0.909）,治疗前合并机会性感染抗病毒疗效失败风险是不合并机会性感染的4.824倍（95%CI:1.567-14.850）,文化程度低下是抗病毒疗效的危险因素（OR:0.377,95%CI:0.15-0.949）。结论:1.MSM人群HIV/AIDS患者抗病毒治疗后免疫功能得到改善,病毒抑制率显着。2.基线低水平CD4+T细胞计数、未及时进行抗病毒治疗、合并机会性感染及文化程度低下在不同程度上影响MSM人群HIV/AIDS患者抗病毒治疗疗效。
李秀霞[8]（2021）在《HIV-1感染人群接受抗逆转录病毒治疗后的血脂变化及危险因素分析》文中研究表明目的人类免疫缺陷病毒（Humanimmunodeficiencyvirus,HIV）感染是全球面临的重大公共卫生挑战,抗逆转录病毒治疗使艾滋病相关死亡显着减少,但长期治疗伴随的代谢异常问题越来越突出。其中血脂代谢异常相关流行病学、危险因素分析及血脂代谢动态变化的研究数据多数来自欧洲,国内研究数量少、规模小、随访时间短、局限于地区分析,迫切需要在全国范围内开展大规模的临床研究以分析我国接受抗逆转录病毒治疗的HIV感染者血脂代谢情况。方法从北京协和医院感染内科门诊长期随访的HIV感染者以及全国十一、十二五传染病重大专项队列患者中进行筛选,收集患者人口学及临床数据,评估不同类型血脂指标的异常率及危险因素,比较不同抗逆转录病毒方案对血脂代谢影响的动态变化。结果共筛选了 2448例患者,最终入选1942例,最长随访时间10年,其中36人在随访期间出现动脉粥样硬化性疾病,1人出现急性胰腺炎。基线总胆固醇水平4.1±0.96mmol/L,总甘油三酯水平1.24（0.87-1.8）mmol/L,高密度脂蛋白胆固醇水平1.11±0.33mmol/L,低密度脂蛋白胆固醇水平2.38±0.78mmol/L。初治HIV感染者总体血脂异常率为69.3%,其中高密度脂蛋白胆固醇低下患病率为45.66%,高甘油三酯血症患病率为28.16%,高胆固醇血症患病率为11.38%,低密度脂蛋白胆固醇升高患病率为9.29%,抗逆转录病毒药物治疗后血脂异常率均显着升高。血脂异常的危险因素包括CD4/CD8<0.3、病毒载量≥105拷贝/mL;CD8+CD38+%与HDL-C水平呈负相关（r=-0.246,p<0.01）。齐多夫定对血脂的不利影响大于依非韦伦。结论HIV感染者血脂异常患病率较高,抗逆转录病毒治疗后进一步升高,以总甘油三酯升高及高密度脂蛋白胆固醇降低为主要表现。高病毒载量、低CD4/CD8比值、高免疫激活程度等HIV病情进展表现加重血脂代谢异常。齐多夫定对血脂的不利影响大于依非韦伦。此外,虽血脂异常率高,但重要脏器受累少见。
孙林[9]（2021）在《新型HIV-1衣壳蛋白抑制剂和RNase H抑制剂的设计、合成与生物活性评价》文中认为艾滋病（AIDS）的主要致病原为人类免疫缺陷病毒1型（HIV-1）。临床上通常将至少三种作用于HIV-1生命周期不同阶段的药物联合应用来治疗艾滋病,称为“高效抗逆转录病毒疗法”（HAART）。但是,由于HIV-1具有潜伏性,因此需要长期甚至终生接受药物治疗,这不可避免地带来了严重的耐药性等问题。因此,瞄准具有成药潜力的新靶标,尤其是在HIV-1生命周期的多个环节中扮演重要角色的蛋白或酶,如衣壳蛋白（CA）和核糖核酸酶H（RNase H）,研发具有新结构、新机制的药物来丰富临床治疗方案,是解决现有药物耐药难题的有效策略。HIV-1 CA是构成一个成熟的病毒颗粒所必需的结构蛋白,并将病毒基因和关键酶包裹其中。此外,CA在病毒复制的早期和晚期阶段还发挥重要的调控作用,与HIV-1的复制及感染性密切相关。目前已有多类CA抑制剂见诸报道,其中作用于CA六聚体相邻亚基N末端-C末端（NTD-CTD）界面的抑制剂尤为引人关注。NTD-CTD界面作用对于CA组装至关重要,干扰该界面可影响CA内在的柔韧性,继而破坏病毒颗粒的完整性。PF74是第一个与NTD-CTD界面的共晶结构得到解析的化合物,但是其存在药理活性低、代谢不稳定等缺陷,未能进入临床研究。最终吉利德公司在PF74基础上经过大量的结构优化发现了抗病毒活性突出的GS-6207,目前已处于临床研究阶段。但是其合成复杂、分子量大、溶解度差、临床研究已诱发病毒耐药等缺陷,使得开发新结构类型的HIV-1 CA抑制剂尤为迫切。HIV-1 RNase H能特异性地水解在逆转录过程中新生成的RNA/DNA杂合链中的RNA链。其一旦受到抑制,逆转录过程将难以延续。目前见诸报道的RNase H抑制剂大都存在抗病毒活性弱和细胞毒性大等缺陷,尚未有RNase H抑制剂进入到临床研究阶段。RNase H作为金属依赖性蛋白,使得对其进行计算机模拟研究存在局限性,从而为基于靶标的药物设计带来困难。而通过对结构多样的化合物库进行细胞水平的抗HIV表型筛选并辅之作用机制研究,以发现具有新作用机制（如RNase H抑制活性）的先导化合物,不失为一种行之有效的途径。一、含三氮唑的苯丙氨酸类HIV-1衣壳蛋白抑制剂的设计、合成与活性评价本章以GS-CA1和GS-6207所共有的PF74苯丙氨酸基本骨架为研究起点,借鉴课题组前期发现的化合物13m的结构特征,综合运用基于靶标的药物设计原理以及骨架跃迁、生物电子等排替换等药物化学策略,将13m的1-（萘-2-亚甲基）-1H-1,2,3-三唑替换为4-苯基-1H-1,2,3-三唑,并在末端苯环上进行多样性导向的取代基修饰,以克服CA柔性靶标与小分子结合模式的难预测性,并丰富此类抑制剂的构效关系,设计并合成了 IA系列共39个结构新颖的含三氮唑的苯丙氨酸类HIV-1 CA抑制剂。体外抗HIV-1活性筛选发现,IA系列大部分化合物表现出中等的抗病毒活性（EC50=3.13μM～14.81 μM）。其中,IA-6a-9、IA-6a-10、IA-6a-11 和 IA-5b 的抗 HIV-1 活性（EC50分别为 3.13 μM、3.30μM、3.46 μM 和 3.30 μM）最为突出,但仍弱于先导 PF74（EC50=0.28μM）。SPR 实验结果显示,IA-6a-9、IA-6a-10和IA-5b与CA六聚体结合的KD值彼此接近（分别为6.04 μM、4.99 μM和4.00μM）,与三者抗病毒活性趋势一致,初步验证了作用靶点。作用阶段确证实验结果表明IA-6a-9具有抑制HIV-1复制早期和晚期双重阶段的作用特征,且其更倾向于抑制晚期阶段（IC50=0.32 μM）,与PF74活性相当（IC50=0.23 μM）。进一步的机制实验表明,IA-6a-9几乎不影响p24产量和体外CA装配。IA-6a-9的分子动力学模拟显示其与CA形成氢键的频率较低,这可能是其活性弱的原因之一。此外,IA-6a-9在人肝微粒体和血浆中的代谢稳定性与PF74相当或略有提升。总之,IA系列系统的构效关系（SAR）分析及分子动力学模拟结果,为下一轮化合物的结构优化提供了有益的指导。二、含苯磺酰胺的苯丙氨酸类HIV-1衣壳蛋白抑制剂的设计、合成与活性评价第二章中IA系列的SAR分析和分子动力学模拟说明了氢键作用对于提升化合物活性的重要性。在本轮的结构改造中,我们通过基于靶标的药物设计,在PF74骨架基础上,首先将吲哚环替换为含有更多氢键供受体的苯磺酰胺得到ⅡA系列,再运用成环策略得到含苯并噻二嗪环的ⅡB系列,最后在ⅡB结构基础上运用骨架跃迁和生物电子等排策略得到含4-苯磺酰基哌嗪酮环的ⅡC系列,共计3个系列37个结构新颖的含苯磺酰胺的CA抑制剂。体外抗HIV-1实验结果显示,除了 ⅡA-31丧失活性外,其余所有衍生物对HIV-1 NL4-3均表现出中等至优异的抑制活性（EC50=90 nM～10.81μM）。通过从 ⅡA（EC50=5.61 μM～10.81 μM）到 ⅡB（EC50=2.11μM～5.96μM）再到 ⅡC 系列（EC50=90 nM～1.06 μM）的分层次结构优化,活性也得到逐步提升,验证了化合物设计的合理性。由此可见,哌嗪酮片段的引入是ⅡC系列具有高活性的关键。值得一提的是,ⅡC-31（EC50=90nM）作为本章抗病毒活性最好的CA抑制剂,是先导PF74（EC50=520nM）的近6倍。SPR实验显示,ⅡA-3a、ⅡA-3k、ⅡB-2a、ⅡB-2d对CA六聚体的结合亲和力（KD分别为11.80 μM、7.99 μM、1.19 μμM和1.30 μM）与其抗病毒活性趋势近乎一致,初步验证了 CA为其作用靶点。ⅡC-31对病毒复制的早期和晚期阶段均表现出最好的抑制活性（IC50分别为8.96 nM和0.24 μM）,其早期抑制活性是先导PF74（IC50=56nM）的6.25倍,这与二者的抗病毒活性水平差距一致（90 nM vs520 nM）。在ⅡA-3k、ⅡB-2a和ⅡC-31存在下,所产生的病毒p24含量相比对照DMSO仅略有改变。在体外CA装配实验中,ⅡA-3k、ⅡB-2a和ⅡC-31明显抑制了 CA的组装,而PF74则可以显着加快组装过程。此外,共晶结构显示ⅡC-31可以同时精准的结合到CA六聚体的6个相邻亚基界面,与PF74构象基本相同。ⅡC-31中新引入的哌嗪酮基团有较高的概率与Arg173、Lys70以及Gln63等形成额外氢键作用力,为其出色的抗病毒活性提供了合理的解释。随后对ⅡC-31 进行了初步的临床前成药性评价:首先,在人肝微粒体和血浆中,ⅡC-31相比PF74代谢稳定性略有提高;其次,在SD大鼠的体内药代动力学实验中,ⅡC-31表现出良好的体内PK性质和口服生物利用度（t1/2=1.2 h,F=23.0%）;最后,在昆明小鼠的急毒实验中,ⅡC-31在1000 mg/kg的单次灌胃剂量下无明显的急性毒性。综上,本研究验证了基于PF74的苯丙氨酸优势结构骨架,通过结构优化来提高化合物的抗病毒活性与成药性的可行性。ⅡC-31可以作为结构新颖的先导分子供进一步研究。三、香豆素酰胺类抗HIV-1 RNase H先导化合物的发现发挥药理活性的先导化合物是新药创制的物质基础,而基于化合物库的筛选是先导化合物发现的主要途径。特别是,本课题组经过多年积累获得的大量骨架新颖、结构多样且具有良好成药性的小分子,为表型筛选发现结构新颖的抗HIV先导化合物提供了物质保证。文献调研发现,羟基香豆素骨架具有RNase H抑制活性,同时香豆素及其衍生物可以发挥诸如抗病毒等药理活性。为了提高RNaseH抑制剂的命中率,同时降低活性筛选工作量,在本研究中,我们选取了 in-house化合物库中一类羟基香豆素酰胺类化合物（DW系列）,首先进行了细胞水平的抗HIV-1表型筛选。实验结果显示,DW-3、DW-4、DW-11、DW-25和DW-31对双突变株RES056的抑制活性（EC50 分别为 121.86 μM、101.15 μM、208.95 μM、28.56 μM 和 82.78μM）与野生株 ⅢB（EC50 分别为 113.32 μM、107.91 μM、213.06μM、19.63 μM和123.46μM）接近或相当,显示该类化合物具有显着的抗耐药潜力。分析还发现该类活性化合物符合经典的HIV-1 RNase H抑制剂药效团模型。于是进行了HIV-1RNase H抑制实验,结果显示DW-3、DW-4、DW-25、DW-31均能表现出不同水平的RNase H抑制活性（9.9 μM～68.5 μM）。以上实验结果表明此类化合物可通过作用于RNase H来发挥抗病毒活性。为了进一步提高香豆素类HIV-1 RNase H抑制剂的抗病毒活性,我们基于筛选发现的活性化合物结构,以药效团模型和RNaseH靶标结构为指导,综合运用骨架跃迁和生物电子等排策略设计合成了 36个结构新颖的香豆素类化合物。体外抗HIV-1实验显示有8个化合物表现出了不同水平的细胞活性（EC50=3.94μM～237.34 μM）,且细胞毒性极低（CC50>220 μM）。其中化合物ⅢB-2a活性最为突出,其抗HIV-1野生株活性（EC50=3.94 μM）是其他化合物的12～60倍,是先导化合物DW-4（EC50=101.15 μM）的近26倍。抗HIV-1突变株活性结果显示ⅢB-2a对5种单突变株抗耐药性良好,大多保持在个位数的耐药倍数（RF=1.43～11.27）,与上市药物依曲韦林（ETV）接近或相当（RF=0.85～4.09）,显着优于奈韦拉平（NVP）（RF=1.29～45.26）和依法韦仑（EFV）（RF=1.59～86.23）。随后的RNaseH抑制实验表明,在100 μM初筛浓度下,大部分化合物都表现出了中等及以上的靶标抑制率（57.4～87.2%）,此外,ⅢB-2a表现出了最优的RNase H抑制活性（IC50=12.3 μM）,初步验证了此类化合物可以通过抑制RNase H来发挥抗病毒作用。总之,IIIB-2a可以作为香豆素酰胺类抗RNase H先导化合物继续结构优化,以进一步提高活性和成药性。综上,本论文针对抗艾滋病临床疗法中存在的药物严重耐药性问题,从开发HIV-1新靶标——CA和RNase H抑制剂两方面入手,在基于结构的药物设计与化合物库表型筛选等药物设计和发现方法指导下,综合运用生物电子等排替换、骨架跃迁等药物化学策略,设计并合成了含三氮唑的、含苯磺酰胺的苯丙氨酸类HIV-1 CA抑制剂以及香豆素酰胺类HIV-1 RNase H抑制剂,共计6个系列112个结构全新的化合物。经细胞水平和酶水平的活性测试,以及人肝微粒体和血浆稳定性测试、大鼠PK实验等,发现了多个具有良好抗病毒活性和成药性的抗HIV-1先导化合物。本论文还成功解析了 ⅡC-31与CA六聚体的复合晶体结构,初步阐明了含哌嗪酮化合物发挥高效抗病毒活性的分子机制,为后续基于靶标的合理药物设计奠定了结构生物学基础。
阮尉月清[10]（2021）在《云南省老年HIV/AIDS患者抗病毒治疗失败基因型耐药相关研究》文中研究指明[目的]本研究旨在对2011～2020年间云南省≥50岁抗病毒治疗失败的HIV/AIDS患者进行耐药情况、耐药位点的流行情况、毒株流行特点、流行趋势以及相关影响因素进行综合分析,为云南省≥50岁抗病毒治疗失败的HIV/AIDS患者耐药的预防和治疗提供一定参考依据,同时也为优化老年人群抗病毒治疗方案提供依据。[方法]本课题选取云南省2011年1月～2020年12月期间经HIV确认实验确证为艾滋病感染（HIV）/艾滋病（AIDS）患者,筛选出年龄≥50岁,并且抗病毒治疗时间>6个月,随访期间检测的血浆病毒载量>1000copies/ml的患者进行基因型耐药检测,通过RT-PCR方法扩增HIV病毒pol区的基因片段,经过测序后利用Contig Express以及BioEdit软件进行拼接比对,将扩增成功且无污染的序列上传至美国斯坦佛大学的HIV耐药数据库进行分析,得到序列的耐药情况以及突变位点等信息;再通过HIVBLAST网站对毒株进行基因亚型的分型。最后将收集到的资料进行统计学分析。[结果]1.2011～2020年10年间云南省HIV/AIDS病例累计入组治疗人数为99363人,其中≥50岁HIV/AIDS患者入组人数的构成比在10年间呈现逐年上升趋势,2020年年底≥50岁HIV/AIDS入组患者占比达到32.48%。2.本次研究共收集到云南省2011～2020年间符合筛选标准的≥50岁HIV/AIDS治疗失败病例2227例,累计治疗失败率为7.88%,其中扩增阳性样本1865例,扩增阳性率为83.74%,并且扩增阳性率呈逐年上升趋势。其中男性占比较大,为68.88%。年龄中收集到最多为50～<60岁组,占51.37%。传播途径主要以性接触传播为主,占85.41%。地区上以红河州为主,占14.14%。该人群抗病毒治疗失败的耐药率为57.64%。3.2011年～2020年云南省≥50岁ART失败的HIV/AIDS病例扩增成功的序列进行耐药与非耐药的特征分析发现,年龄、地区、基因亚型、治疗方法、治疗时长以及病毒载量的分布均存在差异（P<0.05）,其中年龄段以50～<60岁的病例耐药率相对较高,为59.26%。地区以临沧市耐药率相对较高,达到73.08%。基因亚型主要以CRF01AE耐药率相对较高,为69.05%。治疗方案中以一线治疗方案TDF+3TC+NVP的耐药为主,为72.50%。治疗时间通过秩和检验发现,耐药组的治疗时间较非耐药组的长,且存在一定趋势性,其中治疗时间36～<48个月的耐药率最高,为65.59%。病毒载量通过秩和检验发现,耐药组的病毒载量小于非耐药组的,且呈现一定趋势性,其中103～<104copies/ml组的耐药率最高,为59.83%。多因素分析显示地区,基因亚型,治疗方案,治疗时长以及病毒载量是该人群发生耐药的影响因素（P<0.05）。相较于昆明市,曲靖市的耐药率较低（OR:0.640,95%CI:0.439-0.933）。相较于 CRF08BC,CRF01AE 的耐药率较高（OR:1.669,95%CI:1.188-2.345）。相较于使用人数较多的 AZT+3TC+EFV方案,一线方案中的TDF+3TC+NVP的耐药率较高（OR:2.163,95%CI:1.032-4.534）,而二线方案中的 TDF+3TC+LPV/r 则相反（OR:0.635,95%CI:0.416-0.969）。治疗时长中相较于6～<18个月时间段的,其余≥18个月时间段的耐药率均较高。病毒载量中相较于103～<104copies/ml组的,≥105copies/ml组的耐药率较高（OR:0.654,95%CI:0.493-0.868）。进一步对基因亚型及治疗方案与耐药病例进行分析发现,耐药发生的治疗时长与治疗方案存在差异,以二线方案发生耐药的时间较长;病毒载量的高低与基因亚型存在差异,以CRF01AE的病载较高。4.2011年～2020年云南省≥50岁ART失败的HIV/AIDS病例中,对NNRTIs类药物的单一耐药率最高为27.45%,并且各年间均以NNRTIs类药物的耐药为主,PIs类药物的耐药率均为最低。基因亚型中发生NNRTIs以及NRTIs类药物耐药的主要以CRF01AE较高,治疗方案中发生NNRTIs以及NRTIs类药物耐药的主要以TDF+3TC+NVP较高。NNRTIs类药物中以EFV及NVP高度耐药为主,NRTIs类药物中以3TC及FTC高度耐药为主,并且主要发生在CRF01AE亚型上。突变位点主要发生在NRTIs类药物相关的M184上,以及NNRTIs类药物相关的K103上,PIs类药物相关的M46上,其中TAMs的突变出现种类较多,PIs类药物相关突变位点突变率较低。5.扩增成功的基因亚型中以CRF08BC为主,占53.78%,且各年间的主要流行亚型均为CRF08BC。不同亚型和对应病例的一般特征情况进行分析显示,在年龄段50～<60岁的CRF01AE构成比较高,为14.18%。大部分地区以CRF08BC为主,CRF01AE在版纳州的构成比较高,为42.86%,URFs在保山市,为28.17%。在其他亚型中,CRF85BC主要出现在昭通市,为5.83%。[结论]1、2011～2020年云南省≥50岁HIV/AIDS抗病毒治疗失败患者的耐药率较全年龄段人群高,且呈现一定的上升趋势。该人群的耐药差异主要是由NRTIs类药物和NNRTIs类药物导致,并且较全年龄段人群中TAMs突变占比较高。2、对于治疗失败的老年人群,加强耐药监测,防止多重耐药的发生。进行治疗方案选择时应该尽量避免TDF+3TC+NVP的联合用药,并且在患者各项生理指标符合的情况下应该首先选用EFV。3、该人群中不同亚型之间耐药发生情况有所差异,CRF01AE亚型的耐药率较高,应注意该亚型患者治疗方案的调整。4、该人群流行亚型主要以CRF08BC为主,但相较于全年龄段人群中,该人群的URFs占比较高,且有逐年增加的趋势。应进一步开展监测,分析其流行病学意义。
二、艾滋病治疗药物的研究进展情况（论文开题报告）
（1）论文研究背景及目的
此处内容要求：
首先简单简介论文所研究问题的基本概念和背景，再而简单明了地指出论文所要研究解决的具体问题，并提出你的论文准备的观点或解决方法。
写法范例：
本文主要提出一款精简64位RISC处理器存储管理单元结构并详细分析其设计过程。在该MMU结构中,TLB采用叁个分离的TLB,TLB采用基于内容查找的相联存储器并行查找,支持粗粒度为64KB和细粒度为4KB两种页面大小,采用多级分层页表结构映射地址空间,并详细论述了四级页表转换过程,TLB结构组织等。该MMU结构将作为该处理器存储系统实现的一个重要组成部分。
（2）本文研究方法
调查法：该方法是有目的、有系统的搜集有关研究对象的具体信息。
观察法：用自己的感官和辅助工具直接观察研究对象从而得到有关信息。
实验法：通过主支变革、控制研究对象来发现与确认事物间的因果关系。
文献研究法：通过调查文献来获得资料，从而全面的、正确的了解掌握研究方法。
实证研究法：依据现有的科学理论和实践的需要提出设计。
定性分析法：对研究对象进行“质”的方面的研究，这个方法需要计算的数据较少。
定量分析法：通过具体的数字，使人们对研究对象的认识进一步精确化。
跨学科研究法：运用多学科的理论、方法和成果从整体上对某一课题进行研究。
功能分析法：这是社会科学用来分析社会现象的一种方法，从某一功能出发研究多个方面的影响。
模拟法：通过创设一个与原型相似的模型来间接研究原型某种特性的一种形容方法。
三、艾滋病治疗药物的研究进展情况（论文提纲范文）
（2）中国艾滋病诊疗指南（2021年版）（论文提纲范文）
| 1 流行病学 |
| 1.1 流行现况 |
| 1.2 传染源 |
| 1.3 感染和传播途径 |
| 1.4 疫情报告 |
| 1.5 患者管理 |
| 1.6 预防措施 |
| 2 病原学特征 |
| 3 实验室检查[7] |
| 3.1 HIV-1/2抗体检测 |
| 3.1.1 筛查试验 |
| 3.1.2 抗体补充试验 |
| 3.2 CD4+T淋巴细胞检测 |
| 3.3 HIV核酸检测 |
| 3.4 HIV基因型耐药检测 |
| 4 发病机制 |
| 5 临床表现与分期 |
| 5.1 急性期 |
| 5.2 无症状期 |
| 5.3 艾滋病期 |
| 6 诊断标准[12] |
| 6.1 HIV感染早期的诊断标准 |
| 6.2 HIV感染中期的诊断标准 |
| 6.3 艾滋病期的诊断标准 |
| 7 常见机会性感染[13-14] |
| 7.1 PCP |
| 7.1.1诊断 |
| 7.1.2治疗 |
| 7.1.3 预防 |
| 7.2 结核病 |
| 7.2.1 诊断[17] |
| 7.2.2 治疗 |
| 7.2.3 预防[13,17,23] |
| 7.3 非结核分枝杆菌感染 |
| 7.3.1 诊断 |
| 7.3.2 治疗 |
| 7.3.3 预防 |
| 7.4 CMV感染 |
| 7.4.1 CMV视网膜炎的诊断和治疗 |
| 7.4.2 其他部位CMV感染的诊断和治疗 |
| 7.4.3 ART |
| 7.4.4 预防 |
| 7.5 单纯疱疹和水痘带状疱疹病毒感染[25] |
| 7.5.1 诊断 |
| 7.5.2 治疗 |
| 7.6 弓形虫脑病 |
| 7.6.1 诊断 |
| 7.6.2治疗 |
| 7.6.3预防 |
| 7.7 真菌感染 |
| 7.7.1 诊断 |
| 7.7.2 治疗 |
| 8 抗病毒治疗 |
| 8.1 治疗目标 |
| 8.2 国内现有抗反转录病毒药物介绍 |
| 8.3 成人及青少年抗病毒治疗时机与方案[20-22,35] |
| 8.3.1 成人及青少年启动ART的时机 |
| 8.3.2 成人及青少年初始ART方案 |
| 8.4 特殊人群抗病毒治疗 |
| 8.4.1 儿童[22,36] |
| 8.4.2 孕妇 |
| 8.4.3 哺乳期妇女 |
| 8.4.4 合并结核分枝杆菌感染者 |
| 8.4.5 静脉药物依赖者美沙酮维持 |
| 8.4.6 合并HBV感染者 |
| 8.4.7 合并HCV感染者 |
| 8.5 抗病毒治疗监测 |
| 8.5.1 疗效评估 |
| 8.5.2 病毒耐药性检测 |
| 8.5.3 药物不良反应观察 |
| 8.5.4 药物浓度检测 |
| 8.6 换药标准和治疗失败患者的抗病毒治疗[20-22,35] |
| 8.6.1 病毒学抑制患者的ART |
| 8.6.2治疗失败患者的ART |
| 8.7 药物间相互作用 |
| 9 免疫重建炎性综合征（IRIS) |
| 9.1 诊断 |
| 9.2 治疗[13] |
| 9.3 发生的危险因素 |
| 1 0 艾滋病相关肿瘤[21,44] |
| 1 1 HIV母婴垂直传播阻断及单阳家庭生育 |
| 1 1.1 抗反转录病毒药物干预 |
| 1 1.2 安全助产 |
| 1 1.3 产后喂养指导 |
| 1 1.4 HIV阳性孕妇所生儿童的随访 |
| 1 1.5 单阳家庭的生育选择 |
| 1 2 HIV暴露处理与预防阻断[22,47-49] |
| 1 2.1 职业暴露 |
| 1 2.1.1 暴露途径及其危险度 |
| 1 2.1.2 HIV职业暴露后处理原则 |
| 1 2.1.3 HIV职业暴露后预防性用药原则 |
| 1 2.1.4 HIV职业暴露后的监测 |
| 1 2.1.5 预防职业暴露的措施 |
| 1 2.2 非HIV职业暴露 |
| 12.3注意事项 |
| 1 2.4 暴露前预防（Pr EP) |
| 1 2.4.1 适合人群 |
| 1 2.4.2 用药原则 |
| 1 2.4.3 随访和监测 |
| 1 2.4.4 注意事项 |
| 1 3 HIV感染的全程管理 |
| 1 3.1 HIV感染的预防和早期诊断 |
| 1 3.2 机会性感染的诊治和预防 |
| 1 3.3 个体化抗病毒治疗的启动和随访 |
| 1 3.4 非艾滋病定义性疾病的筛查与处理 |
| 1 3.5 社会心理综合关怀 |
（4）艾滋病功能治愈的中医药作为（论文提纲范文）
| 1 我国艾滋病的流行与危害 |
| 2 艾滋病药物治疗现状与面临的问题 |
| 3 艾滋病功能治愈及其难点 |
| 4 艾滋病中医药治疗 |
| 5 艾滋病功能治愈的中医药作为 |
| 6 结语与展望 |
（5）中国艾滋病病毒感染者自杀死亡分布及相关疾病负担研究（论文提纲范文）
| 常用缩略语 |
| 中文摘要 |
| Abstract |
| 研究背景与研究现状 |
| 一. 研究背景 |
| 二. 研究现状 |
| 研究内容与方法 |
| 一. 研究目的 |
| 二. 研究设计与技术路线 |
| (一) 研究设计 |
| (二) 技术路线 |
| 三. 数据来源 |
| (一) 艾滋病综合防治数据信息管理系统 |
| (二) 现场流行病学调查 |
| 四. 数据质量控制 |
| (一) 病例报告数据质量控制 |
| (二) 现场调查数据质量控制 |
| 五. 数据整理与分析 |
| (一) 病例报告数据分析 |
| (二) 现场调查数据分析 |
| (三) 疾病负担计算 |
| 研究结果与讨论 |
| 一. 病例报告数据分析 |
| (一) 数据质量评估 |
| (二) 1993-2012年流行特征与病死率变化 |
| (三) 2013-2018年HIV感染者自杀死亡分布特征与影响因素 |
| 二. 现场调查数据分析 |
| (一) 流行病学现场调查一般情况 |
| (二) 心理因素间相互关系的结构方程模型 |
| (三)讨论 |
| 三. 疾病负担估计 |
| (一) 死亡率及死亡比例 |
| (二) 期望生存时间 |
| (三) 心理相关疾病负担 |
| (四) 经济负担 |
| (五)讨论 |
| 研究结论 |
| 创新点和局限性 |
| 一. 研究方法的意义和评价 |
| 二. 研究的创新点及局限性 |
| (一) 创新点 |
| (二) 局限性 |
| 参考文献 |
| 附录 |
| 综述 我国艾滋病流行现状及HIV感染者心理健康研究现状 |
| 参考文献 |
| 博士在读期间发表论文 |
| 个人简历 |
| 致谢 |
（6）HIV-1假病毒耐药质控品的制备及评价（论文提纲范文）
| 摘要 |
| ABSTRACT |
| 英文缩略语表 |
| 引言 |
| 第一部分 耐药样本的筛选 |
| 1.1 概述 |
| 1.2 实验材料和方法 |
| 1.2.1 实验材料与仪器 |
| 1.2.2 血液样品准备 |
| 1.2.3 HIV RNA提取 |
| 1.2.4 HIV POL区扩增 |
| 1.2.5 扩增产物测序 |
| 1.2.6 序列拼接 |
| 1.2.7 序列比对及质量控制 |
| 1.2.8 测序数据分析 |
| 1.2.9 统计学分析 |
| 1.3 结果 |
| 1.3.1 基本情况 |
| 1.3.2 HIV基因型分布情况 |
| 1.3.3 耐药株流行情况 |
| 1.3.4 重组鉴定结果 |
| 1.4 讨论 |
| 第二部分 含有HIV-1基因型耐药病毒样颗粒的假病毒的构建 |
| 2.1 概述 |
| 2.2 实验材料和方法 |
| 2.2.1 实验材料与仪器 |
| 2.2.2 血液样品来源 |
| 2.2.3 技术路线 |
| 2.2.4 巢式PCR扩增POL区基因 |
| 2.2.5 假病毒的构建 |
| 2.2.6 pGag-RRE载体构建 |
| 2.2.7 pRev质粒构建 |
| 2.2.8 双报告基因载体构建 |
| 2.2.9 pVSVG的提取和鉴定 |
| 2.2.10 假病毒包装和收毒 |
| 2.2.11 转导靶细胞 |
| 2.2.12 假病毒滴度检测 |
| 2.3 结果 |
| 2.3.1 研究对象基本资料 |
| 2.3.2 POL区全长的片段鉴定 |
| 2.3.3 四质粒的酶切鉴定结果 |
| 2.3.4 假病毒构建结果 |
| 2.4 讨论 |
| 第三部分 HIV-1基因型耐药质控品均一性和稳定性的评估 |
| 3.1 概述 |
| 3.2 实验材料和方法 |
| 3.2.1 实验材料与仪器 |
| 3.2.2 研究对象 |
| 3.2.3 核酸提取 |
| 3.2.4 荧光定量PCR核酸扩增 |
| 3.2.5 质控品制备 |
| 3.2.6 均一性检测 |
| 3.2.7 稳定性检测 |
| 3.2.8 统计学分析 |
| 3.3 结果 |
| 3.3.1 质控品的制备 |
| 3.3.2 均一性检测 |
| 3.3.3 稳定性检测 |
| 3.4 讨论 |
| 总结 |
| 1. 结论 |
| 2. 本研究的创新性与不足 |
| 参考文献 |
| 综述 HIV耐药概述 |
| 参考文献 |
| 发表文章 |
| 个人简介 |
| 致谢 |
（7）MSM人群HIV/AIDS患者抗病毒治疗3年疗效分析（论文提纲范文）
| 中英缩略词对照表 |
| 中文摘要 |
| 英文摘要 |
| 前言 |
| 1 材料与方法 |
| 2 结果 |
| 3 讨论 |
| 4 结论 |
| 参考文献 |
| 综述 艾滋病抗病毒治疗耐药研究进展 |
| 参考文献 |
| 致谢 |
| 作者简介 |
（8）HIV-1感染人群接受抗逆转录病毒治疗后的血脂变化及危险因素分析（论文提纲范文）
| 英文缩略词表 |
| 中文摘要 |
| Abstract |
| 引言 |
| 研究对象、材料与方法 |
| 1 研究对象 |
| 2 研究中的相关定义 |
| 3 研究流程 |
| 4 材料 |
| 4.1 试剂 |
| 4.2 耗材 |
| 4.3 仪器设备名称 |
| 5 方法 |
| 5.1 标本采集和处理 |
| 5.2 生化指标检测 |
| 5.3 外周血T淋巴细胞亚群的检测 |
| 5.4 血浆HIV病毒载量的测定 |
| 5.5 统计学处理 |
| 研究结果 |
| 第一部分 研究对象的总体描述及亚组分析(N=1942) |
| 1 总体描述 |
| 1.1 人口学资料及临床特征描述 |
| 1.2 抗逆转录病毒治疗前后血脂异常率比较 |
| 2 亚组分析 |
| 2.1 老年亚组(N=216) |
| 2.2 中重度血脂异常亚组 |
| 2.3 合并动脉粥样硬化性疾病亚组(N=36) |
| 第二部分 血脂代谢异常危险因素分析 |
| 1 不同特征人群基线血脂水平比较 |
| 2 不同特征人群抗逆转录病毒治疗后血脂异常率 |
| 3 不同类型血脂异常发病风险的比较 |
| 4 不同类型血脂异常独立危险因素评估 |
| 5 免疫激活指标与血脂代谢相关性初探索 |
| 6 不同抗病毒治疗方案对血脂代谢异常影响的比较 |
| 第三部分 总体血脂水平及异常率动态变化 |
| 1 总体研究对象(N=1542) |
| 1.1 血脂异常发生次数及分布 |
| 1.2 总体人群血脂异常率动态变化 |
| 1.3 血脂水平动态变化 |
| 1.4 血脂变化量动态变化及比较 |
| 讨论 |
| 结论 |
| 参考文献 |
| HIV-1感染者相关血脂代谢研究进展 |
| 参考文献 |
| 个人简历 |
| 致谢 |
（9）新型HIV-1衣壳蛋白抑制剂和RNase H抑制剂的设计、合成与生物活性评价（论文提纲范文）
| 中文摘要 |
| ABSTRACT |
| 符号说明 |
| 第一章 绪论 |
| 第一节 艾滋病与HIV病毒 |
| 一、艾滋病及其流行现状 |
| 二、HIV-1病毒结构 |
| 三、HIV-1生命周期 |
| 四、抗艾滋病化学治疗 |
| 第二节 HIV-1衣壳蛋白:抗病毒药物研究新靶标 |
| 一、HIV-1衣壳蛋白的结构和功能 |
| 二、HIV-1衣壳蛋白抑制剂研究进展 |
| 三、HIV-1 CA六聚体相邻亚基NTD-CTD界面:作为药物设计新靶标的优势 |
| 第三节 HIV-1 RNase H:抗病毒药物研究新靶标 |
| 一、HIV-1 RNase H的结构和功能 |
| 二、HIV-1 RNase H抑制剂研究进展 |
| 第四节 抗病毒先导化合物的发现和结构优化策略 |
| 一、先导化合物发现策略 |
| 二、先导化合物优化策略 |
| 第五节 本章小结 |
| 第二章 含三氮唑的苯丙氨酸类HIV-1衣壳蛋白抑制剂的设计、合成与活性评价 |
| 第一节 目标化合物的设计 |
| 第二节 目标化合物的合成 |
| 一、仪器与试剂 |
| 二、目标化合物的合成路线 |
| 三、目标化合物的合成步骤 |
| 四、合成实验讨论 |
| 第三节 目标化合物的活性评价 |
| 一、体外抗HIV-1活性实验 |
| 二、化合物与HIV-1衣壳蛋白相互作用研究 |
| 三、化合物抗HIV-1作用阶段确证实验 |
| 四、衣壳蛋白(p24)含量测定实验 |
| 五、体外衣壳蛋白装配实验 |
| 第四节 化合物在体外人肝微粒体和人血浆代谢稳定性评价 |
| 一、化合物在人肝微粒体中的代谢稳定性研究 |
| 二、化合物在人血浆中的代谢稳定性研究 |
| 第五节 分子动力学模拟研究 |
| 第六节 本章小结 |
| 第三章 含苯磺酰胺的苯丙氨酸类HIV-1衣壳蛋白抑制剂的设计、合成与活性评价 |
| 第一节 目标化合物的设计 |
| 第二节 目标化合物的合成 |
| 一、仪器与试剂 |
| 二、目标化合物的合成路线 |
| 三、目标化合物的合成步骤 |
| 四、合成实验讨论 |
| 第三节 目标化合物的活性评价 |
| 一、体外抗HIV活性实验 |
| 二、化合物与HIV-1衣壳蛋白相互作用研究 |
| 三、化合物抗HIV-1作用阶段确证实验 |
| 四、衣壳蛋白(p24)含量测定实验 |
| 五、体外衣壳蛋白装配实验 |
| 六、体外逆转录酶抑制实验 |
| 第四节 分子动力学模拟与蛋白共晶结构研究 |
| 一、IIA-3k和IIB-2a的分子动力学研究 |
| 二、IIC-31与HIV-1 CA初步的共晶结构研究 |
| 第五节 IIC-31的初步成药性评价 |
| 一、体外人肝微粒体和人血浆稳定性实验 |
| 二、急性毒性实验 |
| 三、临床前药代动力学实验 |
| 第六节 本章小结 |
| 第四章 香豆素酰胺类抗HIV-1 RNase H先导化合物的发现 |
| 第一节 表型筛选发现香豆素酰胺类HIV-1 RNase H抑制剂 |
| 一、抗HIV活性筛选 |
| 二、初步作用机制研究 |
| 第二节 新型香豆素酰胺类HIV-1 RNase H抑制剂的设计 |
| 第三节 目标化合物的合成 |
| 一、仪器与试剂 |
| 二、目标化合物的合成路线 |
| 三、目标化合物的合成步骤 |
| 第四节 目标化合物的生物活性评价 |
| 一、体外抗HIV活性实验 |
| 二、RNaseH抑制实验 |
| 第五节 分子模拟研究 |
| 第六节 本章小结 |
| 第五章 总结与展望 |
| 第一节 总结 |
| 一、基于结构的新型HIV-1衣壳蛋白抑制剂的设计、合成与活性评价 |
| 二、表型筛选发现香豆素酰胺类HIV-1 RNase H苗头化合物及其结构优化 |
| 三、本论文创新点 |
| 四、本论文不足之处 |
| 第二节 展望 |
| 一、对本课题的进一步研究思路 |
| 二、新一代抗艾滋病药物的研究趋势 |
| 参考文献 |
| 附录-部分代表性化合物谱图 |
| 致谢 |
| 攻读博士期间科研及奖励情况 |
| 附件 |
| 学位论文评阅及答辩情况表 |
（10）云南省老年HIV/AIDS患者抗病毒治疗失败基因型耐药相关研究（论文提纲范文）
| 缩略词表 |
| 中文摘要 |
| ABSTRACT |
| 前言 |
| 第一节 艾滋病的流行情况简介 |
| 1.1 国内外HIV/AIDS流行情况 |
| 1.2 国内外≥50岁人群HIV/AIDS流行情况 |
| 1.3 云南省≥50岁人群HIV/AIDS流行情况 |
| 第二节 HIV病原学 |
| 2.1 HIV病原学结构与分型 |
| 2.2 HIV的致病机制 |
| 第三节 HIV的治疗与耐药突变 |
| 3.1 HIV的抗逆转录病毒治疗 |
| 3.2 HIV耐药突变 |
| 第四节 本研究的意义和目的 |
| 材料与方法 |
| 1. 实验试剂与仪器设备 |
| 1.1 主要实验试剂 |
| 1.2 主要仪器 |
| 1.3 分析软件与在线工具 |
| 2. 实验方法与步骤 |
| 2.1 研究对象 |
| 2.2 实验步骤 |
| 2.2.1 样本采集及处理 |
| 2.2.2 病毒载量检测 |
| 2.2.3 HIV-1 RNA提取 |
| 2.2.4 PCR扩增 |
| 2.2.5 扩增产物电泳 |
| 2.2.6 基因序列分析 |
| 2.2.7 基因型耐药突变及亚型分析 |
| 3. 统计研究方法 |
| 结果 |
| 讨论 |
| 1. HIV/AIDS基因型耐药基本流行情况 |
| 2. HIV/AIDS基因型耐药的影响因素 |
| 3. 基因亚型及治疗方案与耐药病例分析 |
| 4. 各类药物的耐药情况 |
| 5. 基因型耐药位点突变情况 |
| 6. 基因亚型分布情况 |
| 7. 研究局限性 |
| 结论 |
| 参考文献 |
| 综述 老年人群HIV/AIDS流行及治疗情况研究进展 |
| 参考文献 |
| 攻读学位期间获得的学术成果 |
| 致谢 |
四、艾滋病治疗药物的研究进展情况（论文参考文献）
- [1]中国艾滋病诊疗指南（2021年版）[J]. 中华医学会感染病学分会艾滋病丙型肝炎学组,中国疾病预防控制中心. 中华内科杂志, 2021(12)
- [2]中国艾滋病诊疗指南（2021年版）[J]. 中华医学会感染病学分会艾滋病丙型肝炎学组中国疾病预防控制中心. 中国艾滋病性病, 2021(11)
- [3]中国艾滋病诊疗指南（2021年版）[J]. 中华医学会感染病学分会艾滋病丙肝学组,中国疾病预防与控制中心. 中华临床感染病杂志, 2021(05)
- [4]艾滋病功能治愈的中医药作为[J]. 夏可尧,赵泽元,朱克伦. 昆明理工大学学报(自然科学版), 2021(05)
- [5]中国艾滋病病毒感染者自杀死亡分布及相关疾病负担研究[D]. 张晗希. 中国疾病预防控制中心, 2021(02)
- [6]HIV-1假病毒耐药质控品的制备及评价[D]. 邓煜川. 中国疾病预防控制中心, 2021(02)
- [7]MSM人群HIV/AIDS患者抗病毒治疗3年疗效分析[D]. 赵银. 遵义医科大学, 2021(01)
- [8]HIV-1感染人群接受抗逆转录病毒治疗后的血脂变化及危险因素分析[D]. 李秀霞. 北京协和医学院, 2021(02)
- [9]新型HIV-1衣壳蛋白抑制剂和RNase H抑制剂的设计、合成与生物活性评价[D]. 孙林. 山东大学, 2021(11)
- [10]云南省老年HIV/AIDS患者抗病毒治疗失败基因型耐药相关研究[D]. 阮尉月清. 昆明医科大学, 2021(01)
标签：艾滋病论文; 功能性治愈艾滋病论文; hiv核酸检测论文; hiv感染论文; 基因合成论文;