一、胰岛素超细化处理及其吸入给药系统的基础研究（论文文献综述）
蔡铮,贾彩,王坚成,张作文,吴镭[1]（2021）在《2001～2020年国家自然科学基金资助药剂学非纳米研究项目的分析》文中认为纳米技术在药剂学研究领域中的应用日益广泛。近年来,包含纳米概念的药物递送研究项目在国家自然科学基金药剂学科（申请代码为H3408）的申请与资助项目中均占有很高的比例（接近90%）,已成为当前药剂学的主要研究方向。此外,药剂学领域还有许多其他研究方向也值得关注。本文对2001～2020年国家自然科学基金资助药剂学的非纳米研究项目进行了统计与分析,以期为药剂学科研人员研究方向的选择提供借鉴与参考。
俞婷婷[2]（2013）在《新型姜黄素纳米粒的制备、表征及体外抗肿瘤作用研究》文中研究表明目的为了提高了姜黄素（Curcumin,Cur）的稳定性,解决姜黄素水溶性差、口服生物利用度低的难题,拟采用前药修饰和纳米制剂技术研制一种新型姜黄素聚合物纳米粒,并对其体外稳定性、水解释放特性及抗肿瘤活性进行考察,从而为开发一种稳定性好且可静脉注射给药的新型姜黄素制剂奠定基础。方法（1）利用优化的油酸（Oleic acid,OA）修饰姜黄素的前药技术合成姜黄素前药—姜黄素-（油酸）2 前药[Curcumin-（Oleic acid）2,Cur（OA）2];通过薄层色谱（TLC）、紫外光谱（UV）、高效液相色谱（HPLC）、核磁共振波谱（NMR）对合成前药物进行表征。并采用改良的溶剂挥发法制备负载Cur（OA）2的聚乙二醇5000-聚乳酸聚乙醇酸嵌段聚合物（Methoxy poly（ethylene-glyeol）poly（lactic-co-glycolic acid））,mPEG5000-PLGA)纳米粒（Nanoparticals,NP）[mPEG5000-PLGA-Cur（OA）2-NP,mPPCO-NP],通过正交实验,以形态、粒径和包封率为指标,系统优化纳米粒制备工艺,并以激光粒度分析仪（Nano-ZS90）和透射电子显微镜（TEM）分别对mPPCO-NP的粒径大小、Zeta电位和形态进行表征,并对载药量（Drug Loading,DL）、包封率（Entrapment Efficiency Rate,EER）等进行测定。（2）同样方法制备姜黄素纳米粒（mPEG5000-PLGA-Cur-NanoParticle,mPPC-NP）,并采用紫外-分光光度法对比分析mPPCO-NP的体外稳定性、光敏性进行研究,以评价新型mPPCO-NP的体外稳定性、光敏性;同时,应用紫外-分光光度法研究mPPCO-NP在PBS溶液、健康人体血浆和灭活的健康人体血浆中药物姜黄素的释放行为。（3）应用激光共聚焦显微镜（CLSM）FV1000,以人肝癌细胞株HepG2为模型,以DiI（1,1’-双十八烷-3,3,3’,3’,四甲基吲哚羰花青-高氯酸盐）对mPPCO-NP进行红色荧光标记,得mPPCO-DiI-NP,研究肝细胞对纳米粒mPPCO-DiI-NP的吞噬摄取情况;并采用MTT法评价mPPCO-NP体外对人肝癌细胞株HepG2的生长抑制活性。结果（1）合成了油酸修饰的姜黄素前药Cur（OA）2,并对其进行结构确证。通过正交设计,筛选出了前药纳米粒mPPCO-NP最佳制备工艺:药物Cur（OA）2与载体mPEG5000-PLGA的用量的比值（m/m）为1:4,有机相与水相溶剂体积比（V/V）为1:2,搅拌速度为1200 r·min-1,泊洛沙姆188（普朗尼克F68）的含量为0.30%。所得纳米粒为球形粒子,分布较均匀,平均粒径为86.23nm;Zeta电位为-23.80mV;包封率为（91.25±0.10）%,载药量为（18.25±0.02）%。（2）mPPCO-NP和mPPC-NP在37℃的生理盐水中均可以缓慢地释放姜黄素,处理1 d后 mPPCO-NP 只释放了 16.68%,而 mPPC-NP 则释放了 60.85%;与 mPPC-NP 在处理9d后释放了 92.42%相比,此时新型mPPCO-NP纳米粒才释放了 29.81%,稳定性得到了极大提高;在生理盐水溶液中与mPPC-NP相比,mPPCO-NP的药物光敏性增强,但避光保存稳定性良好;体外模拟释放试验结果表明mPPCO-NP的药物释放速率持续稳定,但相比mPPC-NP,姜黄素被油酸修饰后释放显着减缓（P<0.01）,100h后仍能持续释放药物。（3）mPPCO-NP体外抗肿瘤活性研究表明,所制备的mPPCO-NP对HepG2细胞仍然具有较好的抑制作用,经48 h处理后,其IC50为40.61 μM,但相比姜黄素15.76 μ有所下降,表现为减毒效应。共聚焦结果表明,人肝癌细胞株HepG2可通过内吞作用摄取mPPCO-DiI-NP,并且其内吞噬摄取量随着时间的增加而增加。结论mPPCO-NP呈均匀球形、载药量高,Cur被油酸修饰制成纳米制剂后稳定性明显提高,并有较好的体外抗人肝癌细胞株HepG2增殖活性。纳米粒主要通过吞噬作用进入人肝癌细胞HepG2;上述研究结果为进一步探讨姜黄素纳米粒肝靶向性及姜黄素浓度与体内药效之间关系奠定了良好基础。
周钰[3]（2011）在《超声电导经皮透入微米中药的镇痛机理和应用基础研究》文中认为[背景]疼痛的机理至今未能解释清楚,但疼痛却常常是病人到医院就诊的主要原因。疼痛通常可分为两类：一类是疾病的信号,即疼痛只是疾病的一种症状,如感冒发烧的头疼脑热等。只需把疾病治愈,作为疾病信号的疼痛就会消失。另一类疼痛本身就是疾病。如三叉神经痛、带状疱疹后神经痛、癌症疼痛（癌症晚期已经治疗无效,但是还有半年到一年的生存期,但疼痛往往使病人可能只存活两三个月）、患肢痛、顽固性腰腿痛等。总的说来,疼痛到难以控制,威胁到病人生命的时候,疼痛就从疾病的症状转变为疾病,需要针对疼痛进行镇痛治疗。疼痛医学在发达国家已受到极大的关注和重视,2000年,世界卫生组织给“疼痛”正式下了定义：慢性疼痛是一类疾病。并且,把疼痛列为继呼吸、脉搏、体温和血压之后的人类第5大生命指征。而我国目前慢性疼痛的治疗还处于起步阶段。存在治疗疼痛的手段单一,药物治疗为主导,包括各种麻醉、镇痛药物的口服和注射、麻醉药物神经阻滞（Nerven-blockade）疗法等。但存在着口服药物胃肠道反应大,不宜长期应用,麻醉剂成瘾性和神经阻滞专业技术要求高,难以普遍推广应用等问题。如何快速、安全、稳定、有效、可控性镇痛,提高镇痛质量一直是医学界共同关注的重大课题之一。随着传统中药的研究与现代药理研究的不断深入,发现许多中草药具有明显的镇痛效果,对多种疼痛的镇痛疗效确切。而且没有明显的成瘾性、耐受性等毒副作用。是当今镇痛药研究的热点。尤其是近年来我国利用超微粉碎技术制备的比较成熟的微米中药镇痛剂,微米中药是指微米级（平均直径≤15μm）中药有效成分、有效部位、原药及其复方制剂。它是中药微米化后的产物,不是一种新的药种。既能有效保留中药得有效成分不被破坏,同时由于制得的颗粒比表面积增大,能有效增进药物有效成分的溶出,提高药物的生物利用度；其次它可以提高药物的靶向性,有助于控制药物在体内的分布等；其在体内的传输更方便,不仅可以缓释药物,延长药物的作用时间,并能达到靶向输送的目的,从而显着提高了中药的疗效,降低其毒副作用,提高药物稳定性,这与中药现代化的核心”安全、有效、可控、稳定”息息相关。经皮给药是目前国际医药界热门的研究领域,强力渗透（物理经皮定位透药）是发展最快的技术分支。特别是几种物理方法之间及物理方法及其它促渗方法之间作用的叠加与协同深受业内人士的关注。近来研究较多的方法有：激光微孔技术（laser microdissection LMD）、电致孔技术（electropration）、超声透皮技术（sonophoresis）和现代离子导入技术（iontophoresis）等。超声电导靶向给药治疗技术是近年来美国等西方国家兴起的新的药物治疗技术。它通过综合采用激光微孔、电致孔、超声空化和离子导入技术四种应用于现代生物工程的高技术手段,使药物透过皮肤进入体内病变组织和器官,直接发挥药物治疗作用。首先在一定范围和深度内使皮肤和组织对药物的通透性大大增加,形成药物进入靶器管的人工生物通道。然后在特定的动能驱动下,使药物粒子沿生物通道透过皮肤、组织和包膜,定向、定量、定速的进入病变组织和器官,最终在靶组织内形成药物高浓度浸润区,直接发挥药物治疗作用,达到靶向治疗的目的。被医学界称为第三代给药方法。其作用优势：1、透药速度快,比自然渗透高上百倍；2、可实现定时、定量及定速给药,在病变局部形成药物高浓区,并可促进药物向细胞内的转运,增加药物的作用,从而提高疗效；3、大大提高药物的生物利用度,减少用药总量,避免毒副作用；4、药效稳定持久,比口服药长2—3倍；5、适应范围大,除化学药物外,还能透过大分子身生物制剂和中药胶体颗粒成份；6、无痛、无创、简捷、方便。目前美国等发达国家已成功地将这一方法用于抗生素、激素、抗癌药、镇痛药等九大类300余种药剂,特别是一些高活性、高毒性、高风险而又需要局部高高浓度的药物,用此方法发挥了独特的治疗效果。国内亦有应用该疗法治疗局灶性感染性疾病、前列腺疾病、骨关节疼痛等疾病的临床报道。近年来国内外研究较多的是局部镇痛药物（如麻醉、镇痛和非甾体类抗炎等药物）经皮透入治疗各种局灶性疼痛。大量的实验（包括离体实验、动物实验和人体实验）及临床应用取得了可喜的成果。但西药镇痛药的成瘾性、耐受性等毒副作用依然制约着临床的广泛应用。国内北京诺亚同舟医疗技术有限公司应用超声电导仪,参照美国产品技术改造而成既可适用于化学药物和生物药物、又适合中药制剂的耦合凝胶贴片,其产品已应用于临床。但其贴片需另外加入各种药物,每片加入药量仅0.5ml,人为影响因素大,存在药量和局部有效浓度不易控制,可能影响疗效,同时存在使用不方便等不足。本研究运用目前中药现代化最前沿的创新成果-微米中药技术,将经现代药理研究证实的中药镇痛药微米化后,研制出含有微米中药的凝胶药物贮库贴片,该凝胶贴片具备骨架型经皮给药系统的特点,贮库的微米中药在超声电导仪的作用下,直接释放药物到皮肤并扩散到病变组织,并保持稳态的血药浓度,从而达到快速镇痛的目的。国际医药界认定,这一方法将成为新世纪的主导药物治疗方法。活血镇痛散为我院中医科梁教授祖传用于治疗急性软组织损伤的外治经验方,由骨碎补、三七、红花等多味中药组成,具有活血化瘀、消肿止痛、舒筋活络、疗伤接骨等作用,主要用于治疗扭挫伤痛、风湿痹痛、冻疮红肿、软组织损伤及骨折等。本研究产品——微米中药耦合凝胶贴片,先将中药验方”活血镇痛散”微米化,并经药理实验证实其疗效,然后参照美国相关技术研究制作出超声电导微米中药凝胶贴片,该贴片采用改良性纤维网织材料内充水化凝胶基质为微米中药贮库,既有很好的承载能力和控释能力,同时具有超声耦合和导电等作用,能满足超声电导透皮治疗的需要,同时便于给药剂量的标准化、规范化,以及制剂生产工艺、质量控制的标准化和规范化。本研究包括三大项内容,分别为：正交设计进行活血镇痛散的醇提工艺研究、活血镇痛散的质量标准研究、超声电导经皮透入微米活血镇痛散的镇痛机理和应用基础研究。正交设计进行活血镇痛散的醇提工艺研究：采用传统水提法提取的活血镇痛散药效不明显,推测可能为有效成分提取不充分所致。方中君药骨碎补主要活性是以柚皮苷为代表的二氢类黄酮化合物,易溶于乙醇、丙酮等有机溶剂,臣药三七主要有效成分是三七皂苷和人参皂苷类（Rb1、Rb2、Rb3、Rc、Rd、Re）等,易溶于甲醇、乙醇等有机溶剂。本实验以处方的醇浸膏得率和君药骨碎补有效成分柚皮苷含量为考察指标,采用L。（34）正交实验法对活血镇痛散醇提取工艺进行优化筛选。活血镇痛散的质量标准研究：为更好的控制药品的内在质量,确保临床用药的安全有效性,进行了活血镇痛散的质量标准研究。本实验采用薄层色谱法对活血镇痛散中的骨碎补、三七、红花、土鳖虫、半枝莲、冰片进行定性鉴别研究,并对复方中重金属和砷盐的含量限度进行了实验考察,以供制定质量标准参考。超声电导经皮透入微米活血镇痛散的镇痛机理和应用基础研究：是超声电导经皮透药新技术和微米中药新剂型相结合的实验和应用基础研究,旨在观察超声电导经皮透入微米活血镇痛散、超声电导物理治疗及微米活血镇痛散外敷作用于兔软组织损伤模型,以三七粉的微米程度,软组织挫伤处肿胀面积、外周血液白细胞数变化、光镜下组织学观察为考察指标。观察其治疗效果,同时考察超声电导透皮给药方法的作用条件和影响因素,探讨其作用机制并考察用药安全性。[目的]首先优化筛选出活血镇痛散的最佳醇提取工艺,观察醇提浓度、加醇量、提取时间时间、提取次数等因素对活血镇痛散醇提取工艺的影响,其次更好的建立活血镇痛散的质量控制标准,补充中药质量标准参考,最终观察超声电导经皮透入微米活血镇痛散对兔急性软组织损伤模型的影响,为其临床应用和成果转化提供依据,申请专利。[方法]正交设计进行活血镇痛散的醇提工艺1.实验考察因素及水平：对乙醇体积分数（A）、加醇量（B）、提取时间（C）3个因素进行考察。同时每个因素中选出常规的3个水平,即乙醇体积分数：85%、65%、50%；加相应体积分数乙醇量（倍）：7、6、6,6、5、5,5、4、4；提取时间（h）：2.5、2.0、2.0,2.0、1.5、1.5,1.5、1.0、1.0。2.处理方式：采用L9（34）正交实验法对活血镇痛散醇提取工艺进行优化筛选。3.观察指标：醇浸膏得率、吸醇率和HPLC法测定的柚皮苷含量活血镇痛散的质量标准控制研究1.定性鉴别方法：采用薄层色谱（TLC）法对活血镇痛散中骨碎补、三七、红花、半枝莲、土鳖虫、冰片进行定性鉴别；2.重金属和砷盐考察方法：重金属采用纳氏比色法,砷盐采用古蔡氏法测定限量：3.观察指标：定性鉴别中,观察在供试品色谱中,在与对照药材及对照品色谱相应位置上是否显相同的斑点,阴性对照是否无干扰。重金属考察中,以样品纳氏比色管与标准铅纳氏比色管相比较所显颜色的深浅,判定样品中重金属的含量限度。砷盐考察中,将生成的样品砷斑与标准砷斑相比较,判定样品中砷盐的含量限度。超声电导经皮透入微米活血镇痛散的镇痛机理和应用基础研究1.急性软组织损伤模型的建立及实验分组：取新西兰大白兔,选择兔后肢大腿外侧,距窝4～7cm处,用自制打击棒自由落体击打兔大腿外侧部,并证实无骨折后表示模型建立成功。取造模成功兔24只,随机分4组,每组6只。即：模型对照（1组）、超声电导经皮透入空白凝胶贴片（2组）、超声电导经皮透入微米活血镇痛散（3组）及微米活血镇痛散外敷（4组）2.微米活血镇痛散凝胶贴片的制备过程为：①将活血镇痛散所用药物粉碎过筛。②醇提活血镇痛散药方中有效成分,并制得干膏粉。③采用惰性气氛保护的高能球磨装置系统制备微米三七粉。④在干膏粉中加入冰片和微米三七粉末,混合均匀,加入空白凝胶贴片中（内充水化凝胶基质、促渗剂、PVA等）制成复方中药凝胶贴片,使中药药膏成分均匀地混吸改良性纤维网织材料内充水化凝胶基质中,即为微米活血镇痛散的凝胶贴片。3.实验治疗方法：各组动物（除1组外）于造模后2h后开始用药治疗,具体如下：第2、3组将凝胶贴片贴与治疗头,将治疗头固定在损伤的软组织处。并用约束带固定治疗部位,治疗强度及参数选择：致孔2、超声2、中频1、时间15min,治疗结束后去除治疗头保留贴片2h,2次/日,连续4d。第4组按给药剂量外敷于患处2次/日,并固定保留药物2h,连续4d。4.皮肤用药急性毒性试验及皮肤刺激性试验方法：皮肤用药急性毒性试验：取兔15只随机分五组,即：一组对照组3只（涂生理盐水1mL）,四组试验组12只（完整皮肤组及破损皮肤组,各2个剂量）。低剂量组以临床用制剂量,高剂量组为低剂量组2-3倍。分别将药物均匀地混吸于改良性纤维网织材料内充水化凝胶基质的空白凝胶贴片中。皮肤刺激性试验：取兔6只随机均分为完整皮肤组3只及破损皮肤组3只。分别在脱毛后第2天,把微米凝胶贴片贴于脱毛区一侧,并用无刺激性纱布加以固定。每只动物单笼饲养。涂药24h后,揭开纱布并用温水洗涤去除残留受试药物。5.指标检测方式：三七粉微米化前后在扫描电镜下行粒径对比；测量并计算四组每日肿胀面积变化情况,连续测4d；抽血测量造模前,造模后第2、3、4日兔耳缘静脉白细胞数值变化；4d后取动物同一打击部位、大小相等的组织块石蜡包埋切片,HE染色,光镜下病理组织学观察并评分；观察去除受试物1,24,48,72h至第7d,每日观察并记录动物体重、皮肤毛发、眼和粘膜的变化、呼吸、中枢神经系统、四肢活动等其他中毒表现。肉眼观察记录去除受试物1,24,48,72h涂抹部位局部有无红斑和水肿等反应。并按皮肤皮肤刺激性反应评分标准评分,记录各时日的评分值。[统计学方法]实验数据计量资料均以均数±标准差（x±s）表示。采用SPSS13.0软件进行统计分析。两个独立样本的总体均数比较采用独立样本t检验,L9（34）正交实验设计采用正交设计资料的方差分析,多组间计量资料比较使用单因素方差分析（one-way ANOVA）,不同时间点的软组织挫伤处肿胀面积变化及外周血液白细胞数比较采用重复测量的方差分析。检验标准α定为0.05。[结果]正交设计进行活血镇痛散的醇提工艺1.方法学考察结果标准曲线方程为：Y=72.008X+18.041,r=0.9994（n=6）。结果表明,柚皮苷在0.135-1.620 mg/L范围内具有良好的线性关系；精密度试验测得RSD值为0.86%；重现性试验测得RSD值为1.46%；稳定性试验测得RSD值为1.04%,表明供试品溶液在24h内基本稳定；加样回收率试验结果：回收率102.46%,RSD值为2.31。2.吸醇率考察结果：吸醇率平均值为265.67mL/g, RSD为1.48%表明提取时第1次醇提取时应加相应体积分数乙醇量3倍量以上。3.渗漉法与回流提取法比较结果：回流提取的柚皮苷提取量平均值为238.23±7.00mg/g,RSD为5.86%；渗漉的柚皮苷提取量平均值为238.18±5.86mg/g, RSD为7.00%。两组均数经两独立样本t检验差异具有统计学意义（t=-8.039,P=0.000）,可认为渗漉法与回流提取法柚皮苷提取量差异具有显着性意义,参考两法均值,结果表明醇提以回流法为好。4.醇提次数的选择试验结果：第3次醇提的醇浸膏得率及柚皮苷提取量所占比率均大于10%,应进行3次醇提方可完全提取药物成分。5.正交设计实验结果：乙醇体积分数（因素A）各水平均值分别为A1=87.197,A2=91.789,A3=81.367；加醇量（因素B）各水平均值分别为B1=90.607,B2=91.828,B3=77.917；提取时间（因素C）各水平均值分别为C1=86.282,C2=87.241,C3=86.829。方差分析结果乙醇体积分数、加醇量两因素影响具有显着性意义（FA=19.738、PA=0.048,FB=19.738、PB=0.023）,提取时间因素影响不具有显着意义（Fc=0.167、Pc=0.857）。结合各因素各水平均值认为A2B2C2为好；选择A2B2C2组合为优选工艺,即药材加乙醇回流提取3次,第1次加6倍量体积分数65%乙醇提取2h,第2次加5倍量体积分数65%醇提取1.5h,第3次加5倍量体积分数65%醇提取1.5h。活血镇痛散的质量标准控制研究1.采用薄层色谱（TLC）法对复方药材定性鉴别结果：①骨碎补：供试品色谱中,在与对照药材及对照品色谱相应位置上显相同的黄色荧光斑点,阴性对照无干扰；②三七：供试品色谱中,在与对照品色谱相应的位置上,分别显相同颜色的荧光斑点。阴性对照无干扰；③红花：供试品色谱中,在与对照药材色谱相应的位置上,日光下显相同颜色的浅红色斑点；④半枝莲：供试品色谱中,在与对照药材色谱相应的位置上,显相同颜色的荧光斑点。阴性对照无干扰；⑤土鳖虫：供试品色谱中,在与对照药材色谱相应的位置上,显相同颜色的暗红斑点；⑥冰片：供试品色谱中,在与对照药材色谱相应的位置上显相同颜色的红色斑点,阴性对照无干扰。2.重金属考察结果：供试样品纳氏比色管所显颜色较标准铅纳氏比色管颜色浅,判定样品中重金属的含量<10ppm。3.砷盐考察结果：生成的供试样品砷斑与标准砷斑颜色相比较,颜色明显较浅。判定样品中砷盐的含量限度<1ppm。超声电导经皮透入微米活血镇痛散的镇痛机理和应用基础研究1.微米三七粉的电镜扫描结果：根据高能球磨制备微米三七粉的方法,每半小时取粉观察颜色和气味,发现在球磨前粉体保持新鲜颜色,三七粉气味浓厚。球磨8h后粉末逐渐变黑,气味变淡,可能是球磨时间过长,导致三七粉碳化所致。故取8h为最佳球磨时间。球磨8h后三七粉由大颗粒形貌转化成层片状,片层厚度不大于1.5μm,大颗粒粒径在13μm左右,达到微米要求。2.对兔急性软组织损伤肿胀的影响结果：造模后伤处软组织即出现肿胀、皮肤瘀斑及皮下出血,伤后24小时最明显,随后肿胀逐渐减轻,四组间肿胀面积变化值差异有统计学意义（F=48.250,P=0.000）。超声电导经皮透入微米活血镇痛散组、敷帖微米活血镇痛散组及超声电导物理治疗组于第2、3、4d肿胀面积减轻程度均优于急性软组织损伤组,差异均有统计学意义（P<0.01）,且超声电导经皮透入微米活血镇痛散改善并减轻肿胀程度最明显。3.对兔急性软组织后外周血白细胞数变化的影响结果：中性粒细胞数量增加提示炎性反应存在,与造模前模型组比较,造模后四组外周血液白细胞数目均明显升高（F=505.605,P=0.000）,表明急性软组织损伤造成炎性反应。四组间差异有统计学意义（F=172.452,P=0.000）。与急性软组织损伤组比较,超声电导经皮透入微米活血镇痛散、敷帖微米活血镇痛散均能明显减少损伤局部白细胞数（P<0.01）,且超声电导经皮透入微米活血镇痛散改善最明显。4.兔组织病理评分及病理切片镜检结果：治疗4d后根据病理组织学观察评分,统计方差分析结果示：整体而言组间均数有显着差异（F=14.182,P=0.000）,与急性软组织损伤组比较,超声电导经皮透入微米活血镇痛散、敷帖微米活血镇痛散均能明显减轻炎症反应（P<0.01）,促进损伤局部胶原纤维合成,肌纤维组织修复。且超声电导经皮透入微米活血镇痛散改善最明显。第四日4组镜下组织学改变图示：①第1组：各兔打击肌肉处可见大量肌细胞断裂.广泛出血。局部可见大片炎性渗出及坏死,界限不清,外周见丰富的肉芽组织,主要由炎症细胞、纤维母细胞及毛细血管构成,断裂的肌细胞周围见增生的多核的肌母细胞,并伴有大量急、慢性炎细胞浸润。②第2组：炎性渗出及坏死已完全消失,肉芽组织也减少,代之以大片的胶原纤维,断裂处基本修复,修复处肌细胞排列稍紊乱。③第3组：见打击处肌肉已基本修复,肌细胞排列较整齐,局部见束状的胶原纤维,肌细胞间见少量炎细胞浸润。④第4组：未见渗出及坏死,肉芽组织面积较模型组明显减小,肌细胞增生。⑤第5组（正常兔肌肉组织）：各兔肌肉组织形态较一致,肌细胞呈束状平行紧密排列,细胞呈长梭形,胞浆丰富,核呈短棒状。5.微米中药凝胶贴片的皮肤急性毒性实验结果：：从去除受试物1h开始观察,直至第7d,实验动物活动自如,觅食正常,涂药处皮肤毛发光泽正常,眼与黏膜无变化,呼吸无异常,未见中枢神经系统异常表现,未见兔全身中毒反应,未发生动物死亡,表明微米活血镇痛散低、高剂量外用时未出现任何急性毒性反应。6.微米中药凝胶贴片的皮肤刺激性实验结果：活血镇痛散纳米凝胶贴一次给药,新西兰大白兔完整皮肤组及破损皮肤组均未见红斑、水肿,亦无其它异常情况,刺激指数均小于0.4。说明微米中药凝胶贴片一次给药对兔完整皮肤及破损皮肤均无明显刺激性。破损皮肤虽有小块血痂形成,4天内先后脱落,贴药区与对照区无明显差异,乃是划伤所致,并非药物引起。[结论]活血镇痛散的最佳提取工艺是：药材加乙醇回流提取3次,第1次加6倍量体积分数65%乙醇提取2h,第2次加5倍量体积分数65%醇提取1.5h,第3次加5倍量体积分数65%醇提取1.5h。TLC可检出骨碎补、三七、红花、半枝莲、土鳖虫及冰片特征性的斑点。复方中药的砷盐含量限度≤1ppm、重金属含量限度≤10ppm,达到了重金属及砷盐限量标准。超声电导经皮透入微米活血镇痛散治疗兔急性软组织损伤具有较好的消肿抗炎,减轻炎症反应,促进炎性渗出物吸收及损伤处软组织修复作用。作用明显优于超声电导物理治疗及微米活血镇痛散外敷,且对皮肤安全无刺激,属安全新型中药凝胶贴片。
李颖,杨大坚,周伟[4]（2010）在《超临界流体沉淀技术在药剂学中的研究与应用进展》文中认为目的综述了近年来超临界流体沉淀技术在药剂学中的应用及研究进展,为超临界流体沉淀的进一步研究提供参考。方法根据国内外有关文献,从几种不同分类的超临界流体沉淀技术分别进行综述。结果与结论新型的超临界流体沉淀技术在药剂学中的应用有着广阔的前景和巨大的潜力。
李倩[5]（2009）在《载药纳米糊精微球的制备及其载药性能的研究》文中进行了进一步梳理糊精微球是一种用料广泛,易降解,用途广泛的生物制剂。其作为药物的载体有很好的缓释作用,并具有提高疗效的作用。本研究对纳米糊精微球在药物缓释及其降解方面进行了初步研究。本研究以糊精为原料,三偏磷酸钠为交联剂,Span-60与Tween-60为乳化剂,正已烷为油相,阿司匹林为包载药物,采用反相微乳液法合成纳米糊精微球,采用紫外分光光度法对纳米糊精微球缓释性能进行分析。探讨了工艺条件改变对纳米糊精微球载药量的影响规律。以载药量为考察指标,通过正交实验优化纳米糊精微球的合成条件。研究了载药纳米糊精微球在不同介质中的缓释规律,并对其在人工胃液和人工肠液中的降解情况进行研究。研究结果表明：当交联剂的用量低于0.012g时,微球载药量低,当交联剂用量高于0.012g时,微球载药量逐渐降低；故0.012g为最佳用量；随着助表面活性剂正戊醇用量的增加,纳米糊精微球的载药量逐渐降低,选取助表面活性剂正戊醇的用量为15mL；在油相体积不变的情况下随着水相体积的增加（油水体积比减小）,纳米糊精微球的载药量逐渐降低,在增加到35mL以后,载药量基本不再变化,每100mL油相,水相用量在25mL为宜；随着投药量的增加,纳米糊精微球载药量明显增加,选择投药量为50mg较为适宜；纳米糊精微球载药量随着糊精质量分数的增大而减小,糊精液质量分数为2%较为适宜。各因素对纳米糊精微球载药量的影响程度：投药量>糊精液质量分数>交联剂>正戊醇>水相量；优化后的载药纳米糊精微球的合成条件为：交联剂0.012g,正戊醇16mL,油水比100/25,投药量70mg,糊精液2%。载药纳米糊精微球在37℃C条件下,分别在PBS,PS,HCl缓冲液中,释放时间较长,在人工胃液和人工肠液中,释放度也随着降解时间的增长而增加。纳米糊精微球表现出良好的载药性能,具有较好的缓释作用,是一种较好的药物载体。
蒋静智[6]（2009）在《超临界流体膨胀减压过程制备药物超细微粒工艺研究》文中认为近年来,利用超临界流体技术制备药物超细微粒受到众多研究者的广泛关注。该类技术具有操作条件温和、操作参数可调与制备微粒粒径及形态可控等优点。其中颇具应用前景的是超临界流体膨胀减压（Supercritical fluid expansion depressization process,简称SFED）过程。它克服了传统方法制备药物微粒粒径较大,粒径分布较宽的缺点;弥补了RESS和SAS及其衍生技术分别在最终产物产量和水溶性药物微粒制备方面的不足;承接了CAN-BD和SAA过程的优点;既可用于脂溶性药物微粒的制备,也可用于水溶性药物的微粒化。但目前国内外有关SFED过程的报道较少,且多以针对性较强的实验研究为主,缺少系统和深入的理论及实验研究。本论文针对SFED过程的工艺基础和工艺过程进行了研究。通过研究有机溶剂/CO2系统的液相体积膨胀,给出了确定SFED过程可行范围的方法;通过研究SFED过程的三相相行为,确定了各组分含量随操作参数的变化规律;通过研究喷嘴内液体的雾化过程,确定了液滴直径随操作参数的变化规律;通过研究水溶性药物、脂溶性药物和药物载体超细微粒的SFED过程制备工艺,给出了制备各类药物微粒的适宜工艺条件。本论文的主要研究工作及所形成的主要结果与结论如下:（1）计算了有机溶剂/CO2系统的液相体积膨胀率,考察了液相体积膨胀与CO2在液相中溶解度的关系。结果表明,无论有机溶剂/CO2系统的温度、压力和有机溶剂是否相同,只要液相中溶解了相同量的CO2,液相体积膨胀就相差不大。液相体积膨胀率在500%以下时,其变化趋势平缓;液相体积膨胀率超过500%时,继续增加液相中CO2的含量,液相体积膨胀率急剧增大。定义液相体积膨胀率500%对应液相中CO2的含量0.9作为有机溶剂/CO2系统适于进行SFED过程和SAS过程的转变点,此定义经实验验证与实验结果吻合良好。（2）采用PR方程结合范德华-1混合规则,对气-液-固三相系统相平衡进行了计算,考察了液相中各组分含量随压力的变化规律。结果表明:随压力的增加,CO2含量逐渐增大,而有机溶剂和固体含量逐渐降低;相同压力下,温度较高更适于进行SFED过程;对于同一原始溶剂,相同温度压力下,固体在液相中的含量越高越适于以SFED过程制备该物质的微粒。（3）针对纯CO2通过喷嘴的流动,建立了超临界流体通过喷嘴快速膨胀模型,利用流体力学计算软件FLUENT对该膨胀过程进行了数值模拟,得到了压力、温度、密度、速度沿喷嘴轴线的变化曲线.结果表明:CO2的温度、压力在喷嘴内即急剧降低,而流速快速升高。（4）以乙醇为模型材料,利用流体力学计算软件FLUENT中的气体辅助雾化模型对液膜通过喷嘴雾化成液滴的过程进行了模拟计算,得到了SFED过程液滴直径随入口压力、温度及溶液流量的变化规律,将液滴直径和利用SFED过程制备微粒粒径随操作参数的变化归一化后比较,两者变化规律基本一致。（5）建立和形成了SFED过程实验装置和实验技术,分别针对水溶性药物（四环素、头孢羟氨苄）,脂溶性药物（红霉素、灰黄霉素）和药物载体（聚甲基丙烯酸甲酯）超细微粒的SFED过程制备工艺进行了实验研究,确定了混合器温度、压力、溶液浓度、进液速率和析出器温度对微粒形态、粒径及粒径分布的影响规律,给出了制备各类材料超细微粒的适宜工艺条件。
胡婷婷[7]（2008）在《纳微结构抗哮喘药物颗粒的可控制备及其干粉吸入剂研究》文中研究指明本论文选用了两种不同类型的抗哮喘药——糖皮质激素布地奈德和支气管扩张药硫酸沙丁胺醇作为研究对象,主要探讨并考察了采用超重力可控沉淀技术（HGCP）进行药物颗粒纳米化以及喷雾干燥技术制备药物多孔微球的可行性、过程参数的影响规律,并且对制备所得的纳微结构药物进行了干粉吸入剂研究。哮喘历来是一种高发病,目前全球每年抗哮喘药的销售额高达几百亿美元,我国每年的哮喘病医疗费用可达45～56亿元人民币。近5年,布地奈德与硫酸沙丁胺醇的市场份额一直位居我国抗哮喘药市场的第一和第三位。但是目前国内抗哮喘药市场绝大部分被外资品牌所占领,因此该类药物是国家经贸委、国家医药局重点推荐项目,在我国具有巨大的发展潜力。肺部给药是治疗哮喘的最佳途径,颗粒的大小形貌是影响肺部给药沉积效果的关键,只有空气动力学直径（Dae）为1-5μm的药物颗粒可沉积在深层肺部从而发挥药效,因此药物微粉化技术与肺部给药密切相关。随着全面停止生产和使用含氟利昂（CFC）的定量吸入剂（pMDI）,无需任何抛射剂的干粉吸入剂（DPI）已成为目前吸入剂的研究热点与前沿。可以设想,如果能制备获得粒径小、分布窄、体积密度小的药物粒子,就无需复杂而造价昂贵的吸入装置,使用简单便宜的干粉吸入器即可实现药物在肺部的高效沉积,从而提高药效。大量研究结果表明,HGCP是获得粒度分布均匀且平均粒径小的颗粒的新兴技术,而喷雾干燥技术则可同时实现的药物的造粒与干燥。论文首先运用HGCP进行了药物纳米化的研究。鉴于布地奈德和硫酸沙丁胺醇结晶工艺的不同,因此在超重力技术这一平台性技术的基础上分别采用了不同结晶原理对两种药物进行了制备。当运用超重力反溶剂结晶法进行布地奈德颗粒纳米化的制备时,探索了不同的实验参数,如溶剂-反溶剂体系与体积比、混合时间、结晶温度、混合强度等对布地奈德颗粒形貌、粒径和粒度分布以及理化性质的影响,并对实验参数进行了优化。结果表明,0℃时,当30mg·ml-1的布地奈德甲醇溶液与水以1：7的体积比在转速为2840rpm的RPB中快速充分混合5min后,浆料中可得到平均长径3μm、厚度300nm且分布均匀的布地奈德椭圆形片状颗粒,比表面积为7.24m2·g-1,比布地奈德原料药提高了一倍。重结晶过程一次收率可达96.02%。将此布地奈德浆料通过真空干燥后,产品经FT-IR和XRD分析表明化学结构与晶型均未发生改变,经DSC表征显示产品纯度高、不含游离水与结晶水,经溶剂残留检测不含甲醇等有机溶剂的残留。对于硫酸沙丁胺醇颗粒的纳米化制备,则在原有工业硫酸沙丁胺醇结晶工艺的基础上,对最后一步成盐工艺引入HGRP,即在RPB中进行沙丁胺醇与硫酸的反应结晶。当10mg·ml-1的沙丁胺醇异丙醇溶液800m1与2.0mol·L-1的硫酸8m1在RPB内进行反应时,控制结晶温度为20℃、转速为2840rpm、混合时间20min,可成功制备平均粒径为0.98μm的硫酸沙丁胺醇颗粒。其次,论文在一次粒子为亚微米／纳米粒子的基础上提出了喷雾干燥过程中多孔微球（PSA）的形成机理模型。根据此模型,喷雾干燥过程中一次粒子粒径（dp）、浆料浓度（固含量Φ）、干燥温度（T）和液滴直径（DD）是影响多孔微球大小形貌的主要因素。通过减小一次粒子粒径、增大浆料浓度、加快进料速度和提高干燥温度均可制得形貌规则、均一的布地奈德和硫酸沙丁胺醇多孔微球。两者的平均粒径分别为2.90gm和2.10μm,比表面积分别为8.71m2.g-1和24.7m2.g-1。论文所制的多孔微球与从溶液喷雾干燥所得的球形颗粒相比,前者虽然平均粒径较大,但是粒度分布更为均匀。同时,由布地奈德甲醇溶液与硫酸沙丁胺醇水溶液经喷雾干燥所得的产品为均无定型颗粒,而布地奈德与硫酸沙丁胺醇多孔微球均为结晶型产品,因此具有更高的物理稳定性。红外和XRD表征结果表明,与对照品相比化学结构和晶型均没有发生改变。上述这些特征都非常有利于药物多孔微球在DPI中的使用。最后,用胶囊型单剂量的吸入器Aerolizer（?）在多层阶式液体撞击取样器（MSLI）中对上述纳微结构布地奈德颗粒与硫酸沙丁胺醇颗粒进行了体外评价。测试条件为气体流速60L·min-1,沉积时间4s。与其他形貌的的颗粒相比,布地奈德多孔微球体现出了较好沉积分布,获得了高达82%的emitted值,比市售DPI商品普米克都保（PulmicortTM Turbuhaler（?））高了14%。当与大颗粒乳糖混合时,可以有效地改善布地奈德多孔微球的流动性。但是,由于两者的黏附,一部分多孔微球随着乳糖一起沉积在了MSLI的第1层,导致了FPFemitted的下降。硫酸沙丁胺醇多孔微球由于其较高的比表面积,空气动力特性更为优异。与硫酸沙丁胺醇气流粉碎商品相比,多孔微球的FPFloaded和FPFemitted值均提高了1倍,分别为77%和86%,在胶囊和吸入器中的残留仅为10%,喷出量由60%提高到90%。
刘浩英[8]（2008）在《超细环丙沙星的制备及其干粉吸入剂的研究》文中进行了进一步梳理环丙沙星（Ciprofloxacin）又名环丙氟哌酸,属于氟喹诺酮类抗菌素药物,广泛用于治疗呼吸道、泌尿道、胃肠道等感染性疾病,具有其他喹诺酮类不可替代的作用。肺部给药方式不仅能够减小环丙沙星的肝脏首过效应而且可以改善普通剂型所带来的副作用,因此开发干粉吸入剂是目前环丙沙星新剂型研究的重点。对于干粉吸入剂,其颗粒是能否到达靶向目标起到疗效,粒子的大小是最关键的因素之一。本论文主要对环丙沙星进行了超细化研究,并探索了其肺部给药新剂型--干粉吸入剂的制备。论文采用反应结晶法以及反应与反溶剂耦合结晶法对环丙沙星的超细化制备进行了系统的研究,通过控制结晶过程的工艺条件,实现环丙沙星超细颗粒的制备,减小了环丙沙星颗粒的粒径,为肺部给药的应用提供了基础。同时运用喷雾干燥技术对超细环丙沙星进一步造粒,使若干亚微米/纳米一次粒子形成聚集体,大大降低了环丙沙星颗粒的体积密度,从而得到适合于肺部给药的环丙沙星干粉吸入剂。利用多层液体撞击器（MSLI）研究了不同条件下所制备的环丙沙星干粉的体外模拟沉降分布情况。结果表明,采用反应与反溶剂耦合结晶法以水为反溶剂制备超细环丙沙星颗粒时,当反溶剂与反应物的体积比为5：1,搅拌转速为10000r/min,反应温度为10℃时在浆料中可以得到短径为200-300nm左右的针状环丙沙星颗粒,60℃真空干燥后可以得到平均粒径为1-2μm左右的颗粒状环丙沙星干粉。喷雾干燥法制备环丙沙星多孔微球时,一次粒子粒径为1μm左右的短棒状颗粒分散在水和乙醇中经过喷雾干燥均能够得到平均粒径为3-4μm的环丙沙星多孔微球,且乙醇体系所制备的干粉具有较小的体积密度,经MSLI测试,体外模拟肺部沉积量最高可达74.13%。采用红外光谱仪、X射线衍射仪等进行分析测试,所有超细化产品的化学组成和晶体结构均与原料药完全吻合。
杨宗阳[9]（2008）在《偏头痛治疗药物的微粉化及其干粉吸入剂的研究》文中认为偏头痛是反复发作的一侧搏动性头痛或两侧搏动性头痛,伴恶心、呕吐、畏光、畏声和视觉紊乱等症状。它已经成为一种当今世界上严重危害人类健康的疾病,其防治亦成为全球共同关心研究的话题。本论文所研究的琥珀酸舒马普坦（sumatriptan succinate）,是目前使用和研究最广泛、疗效也较可靠的一类偏头痛新药,它通过激动5-HT受体而发挥作用。由于目前其已有剂型各自存在的缺陷,本文试图采用一种新的剂型——干粉吸入剂来达到快速治疗偏头痛的目的。对于此种给药方式,颗粒的粒径与粒度分布是决定药物能否达到作用部位的关键因素,药物颗粒越小越容易进入肺部深处,快速发挥效应,因此,制备超细琥珀酸舒马普坦粉体是提高其药效的有效手段。鉴于此,本工作首先在烧杯中系统地考察了反应结晶法制备琥珀酸舒马普坦超细粒子的工艺条件,然后,在此基础上成功地实现了内循环旋转床的放大实验研究,最后,利用多层液体碰撞器对所得的超细粉体进行了反映药效的体外肺部沉积实验。在烧杯实验中,确定制备超细琥珀酸舒马普坦粉体的最优化条件为：反应体系为四氢呋喃,反应物（舒马普坦碱/丁二酸）摩尔比例小于1：1,反应体系温度为0-7℃,搅拌方式采用高速乳化机,搅拌时间为6min以上,搅拌速度不小于10000rpm,将过滤或离心得到滤饼用乙酸乙酯分散,经喷雾干燥后得到干粉。在此条件下制备的超细琥珀酸舒马普坦平均粒径为1μm,粒度分布窄。红外光谱（FT-IR）和X射线衍射（XRD）结果表明,反应结晶所得到的产品的晶体结构和化学结构与市售产品相同。在烧杯实验的基础上,利用内循环超重力反应器进行工艺放大研究,结果发现内循环旋转床制备出的超细琥珀酸舒马普坦颗粒平均粒径约为1μm,粒度分布较均匀。琥珀酸舒马普坦粉体的肺部沉积实验表明,与市售琥珀酸舒马普坦产品相比,烧杯和内循环中所得粉体的FPFtotal,增加了约20%,但通过真空干燥所得的干粉,其分散性相对较差从而影响了其肺部沉积效果。通过乙酸乙酯分散的滤饼经喷雾干燥后所得干粉肺部沉积效果最佳,其FPFernitted达到了63.51%。因此,采用反应结晶法可以制备出适合吸入的超细琥珀酸舒马普坦粉体。
蒋茂星[10]（2008）在《SAS-A技术制备胰岛素微纳米颗粒及其复合微粒》文中进行了进一步梳理超临界流体（SCF）技术已经在许多领域获得了重要的进展。利用SCF的高膨胀能力、对有机溶剂的萃取能力,SCF技术可应用于对各种物质进行微粒化及其微囊化（或复合微粒化）;利用其性质对温度和压力的敏感性,可以调节这些操作条件来控制所得微粒的形貌、粒径大小和分布;另外,SCF技术尤其对热敏感、结构不稳定和具有生物活性的物系的微粒化或微囊化具有明显优势。课题组和国外合作提出了超临界流体抗溶剂-雾化SAS-A（supercritical anti-solvent atomization）技术,该技术以SEDS（solution enhanccd dispersion by supcrcdtical fluids）和PGSS（particle formation fromgas-saturated solution）为基础,能处理含水体系。首先计算了实验体系所涉及的二元和三元系统高压下液相体积膨胀率。用t-mPR状态方程（EoS）对CO2+丙酮、CO2+乙醇二元体系和CO2+乙醇+水三元体系的高压汽液平衡（VLE）进行计算,并与课题组之前采用PR-EoS得到的结果进行比较。结果表明t-mPR EoS可以对这些体系的VLE取得较好的计算效果。进一步对上述体系的液相体积膨胀率进行预测,t-mPR EoS对二元体系预测结果比PR-EoS的预测结果的精度有所提高,对三元体系的预测表明其在7.8MPa左右能更好地反映实验现象。另外,计算还表明:CO2+丙酮体系的体积膨胀率要远远大于CO2+乙醇体系;对CO2+乙醇+水三元体系的体积膨胀率在7.8MPa左右有一个最大值,提高乙醇在乙醇/水溶液中的摩尔分数,可以提高该溶液的最大体积膨胀率。以SAS-A技术研究从乙醇、丙酮及乙醇/水中制备聚乙二醇（PEG）微粒。探讨预膨胀压力、溶液浓度和溶液流量等工艺参数对所制备的PEG微粒形态及粒径的影响;重点讨论不同溶剂对颗粒形态和粒径分布的影响。结果表明,制备得到的PEG微粒基本上为球形,利用丙酮和乙醇,粒径分布分别可以控制在1-5μm和2-15μm之间;增大预膨胀压力容易得到分散的球形微粒,并能减小其粒径,粒径分布也随之变窄;对应PEG/丙酮体系,溶液浓度升高,所得到的微粒粒径增大;对应PEG/乙醇体系,溶液浓度对粒径大小影响不大,但溶液浓度增大会使粒径分布变宽;采用乙醇水溶液为溶剂时,初始乙醇浓度越低,移出水的效果越差,易形成结块的不规则微粒。以SAS-A技术研究从胰岛素/乙醇/水溶液中制备胰岛素微粒。探讨各种操作参数对微粒形态、平均粒径和胰岛素活性的影响。在各种操作条件下制备的胰岛素产品均为球形微粒,粒径分布主要在0.1-1.5μm之间。操作压力在8MPa左右有良好的水移除能力,进一步增大压力会使所得微粒倾向于团聚。通过改变操作条件可以有效地控制微粒的形态和大小:降低溶液流量会使微粒变小,粒径分布变窄,但是流量低于2ml/min时,倾向于生成不规则颗粒;在所选的胰岛素浓度范围内,增大浓度可以使微粒粒径变小,粒径分布也随之变窄;乙醇浓度对微粒形态和大小影响不大,但是对胰岛素活性的起主要影响作用,乙醇浓度越高,胰岛素活性损失越大;其它操作条件的改变对胰岛素活性的影响不明显,活性均保持在90%以上。FTIR与DTA的测试结果表明,胰岛素活性丧失与其二级结构的变化有关,即β-折叠的增强和α螺旋的减小。以SAS-A技术研究制备PEG/胰岛素复合微粒;改进的SAS-A技术流程研究制备三棕榈酸甘油酯/胰岛素复合微粒。探讨工艺参数和操作条件对微粒形貌、粒径大小、分布的影响。进行复合微粒的胰岛素的溶出（控释）实验,研究复合微粒中蛋白质和载体的结合情况、控释情况。研究表明,不同条件下所得PEG/胰岛素复合微粒为近球形,该复合微粒的控释实验说明其中PEG和胰岛素的结合良好。研究表明,不同温度条件下得到的三棕榈酸甘油酯/胰岛素复合微粒形态不同:45℃时得到块状附着有小球颗粒,50℃时得到较为特殊的菊花状颗粒;该复合微粒的控释实验表明:45℃时得到的复合微粒仍然存在突释,前一分钟的胰岛素释放量达到了36%,50℃时得到的复合微粒有很好的控释效果,完全没有突释现象。
二、胰岛素超细化处理及其吸入给药系统的基础研究（论文开题报告）
（1）论文研究背景及目的
此处内容要求：
首先简单简介论文所研究问题的基本概念和背景，再而简单明了地指出论文所要研究解决的具体问题，并提出你的论文准备的观点或解决方法。
写法范例：
本文主要提出一款精简64位RISC处理器存储管理单元结构并详细分析其设计过程。在该MMU结构中,TLB采用叁个分离的TLB,TLB采用基于内容查找的相联存储器并行查找,支持粗粒度为64KB和细粒度为4KB两种页面大小,采用多级分层页表结构映射地址空间,并详细论述了四级页表转换过程,TLB结构组织等。该MMU结构将作为该处理器存储系统实现的一个重要组成部分。
（2）本文研究方法
调查法：该方法是有目的、有系统的搜集有关研究对象的具体信息。
观察法：用自己的感官和辅助工具直接观察研究对象从而得到有关信息。
实验法：通过主支变革、控制研究对象来发现与确认事物间的因果关系。
文献研究法：通过调查文献来获得资料，从而全面的、正确的了解掌握研究方法。
实证研究法：依据现有的科学理论和实践的需要提出设计。
定性分析法：对研究对象进行“质”的方面的研究，这个方法需要计算的数据较少。
定量分析法：通过具体的数字，使人们对研究对象的认识进一步精确化。
跨学科研究法：运用多学科的理论、方法和成果从整体上对某一课题进行研究。
功能分析法：这是社会科学用来分析社会现象的一种方法，从某一功能出发研究多个方面的影响。
模拟法：通过创设一个与原型相似的模型来间接研究原型某种特性的一种形容方法。
三、胰岛素超细化处理及其吸入给药系统的基础研究（论文提纲范文）
（1）2001～2020年国家自然科学基金资助药剂学非纳米研究项目的分析（论文提纲范文）
| 1 NSFC资助药剂学非纳米研究项目概况 |
| 2 NSFC资助药剂学非纳米研究项目主要研究方向 |
| 2.1物理药剂学 |
| 2.2 工业药剂学 |
| 2.3生物药剂学与药物动力学 |
| 2.4 经皮给药系统研究 |
| 2.5 植入给药系统研究 |
| 2.6 吸入给药系统研究 |
| 2.7 跨膜转运前体药物研究 |
| 2.8 其他研究方向 |
| 3 结语 |
（2）新型姜黄素纳米粒的制备、表征及体外抗肿瘤作用研究（论文提纲范文）
| 中文摘要 |
| ABSTRACT |
| 前言 |
| 第一部分 姜黄素前药Cur(OA)_2的合成及mPPCO-NP的制备和表征 |
| 一、实验材料 |
| (一) 实验主要试剂 |
| (二) 主要试剂干燥处理 |
| (三) 实验主要仪器 |
| 二、实验方法 |
| (一) 姜黄素油酸复合物Cur(OA)_2[Curcumin-(Oleic Acid)_2,Cur(OA)_2]的合成 |
| (二) Cur(OA)_2结构的鉴定及色谱分析 |
| 1. 薄层硅胶色谱(TLC)鉴定 |
| 2. 紫外光谱(UV)鉴定 |
| 3. 核磁核磁共振氢谱(~1H NMR)鉴定 |
| 4. 高相液相色谱(HPLC)分析 |
| (三) 姜黄素油酸复合物纳米粒[Cur(OA)_2-NP,mPPCO-NP]的制备 |
| (四) 纳米颗粒粒径大小及分布的测定 |
| (五) 包封率和载药量的测定 |
| 1. 吸收波长的确定 |
| 2. 标准曲线的制备 |
| 3. 精密度实验 |
| 4. 回收率实验 |
| 5. 包封率和载药量的测定 |
| (六) 单因素实验法初选Cur(OA)_2-NP的制备条件 |
| (七) 正交设计优化纳米粒子的制备条件 |
| (八) 最佳工艺下纳米粒的形态、粒径及Zeta电位的测定 |
| 1. 纳米粒的形态 |
| 2. 纳米粒的粒径及Zeta电位的测定 |
| 3. 纳米粒的包封率和载药量的测定 |
| 三、实验结果 |
| (一) 姜黄素衍生物Cur(OA)_2的合成 |
| (二) Cur(OA)_2结构表征 |
| 1. 薄层硅胶色谱(TLC)鉴定结果 |
| 2. 紫外光谱(UV)鉴定结果 |
| 3. 核磁氢谱(NMR)鉴定结果 |
| 4. 高效液相色谱(HPLC)分析结果 |
| (三) 包封率和载药量的测定 |
| 1. 吸收波长的确定 |
| 2. 标准曲线的制备 |
| 3. 精密度实验 |
| 4. 回收率实验 |
| 5. 包封率和载药量的测定 |
| (四) 单因素实验法初选mPPCO-NP的制备条件 |
| 1. 材料与药物的质量比对纳米粒的粒径和包封率的影响 |
| 2. 不同溶剂对纳米粒的粒径和包封率的影响 |
| 3. 反应温度对纳米粒的粒径和包封率的影响 |
| 4. 搅拌速度对纳米粒的粒径和包封率的影响 |
| 5. 旋蒸温度对纳米粒的粒径和包封率的影响 |
| 6. 有机相和水相比对纳米粒的粒径和包封率的影响 |
| 7. 超声时间对纳米粒的粒径和包封率的影响 |
| 8. 泊洛沙姆用量对纳米粒的粒径和包封率的影响 |
| (五) 纳米粒的最佳制备工艺的确定 |
| (六) 最佳工艺下纳米粒形态、粒径及Zeta电位的测定 |
| 四、分析和讨论 |
| 五、小结 |
| 第二部分 mPPCO-NP理化性质及体外释放研究 |
| 一、实验材料 |
| (一) 实验主要试剂 |
| (二) 试剂处理 |
| 1. PBS缓冲溶液(50mmoL,pH=7.4)的配制 |
| 2. 健康人体血浆 |
| 3. 灭活的健康人体血浆的制备 |
| 4. D-Hanks液的配制 |
| (三) 实验主要仪器 |
| 二、实验方法 |
| (一) mPPCO-NP和姜黄素纳米粒(mPPC-NP)的制备 |
| (二) 纳米粒体外稳定性试验 |
| (三) mPPCO-NP和mPPC-NP体外光敏性比较 |
| (四) mPPCO-NP体外释放情况研究 |
| 三、实验结果 |
| (一) 纳米粒体外稳定性试验结果 |
| (二) mPPCO-NP和mPPC-NP体外光敏性比较实验结果 |
| (三) mPPCO-NP和mPPC-NP体外释放速率的情况 |
| 四、分析和讨论 |
| 五、小结 |
| 第三部分 mPPCO-NP体外抗肿瘤作用及与肝癌细胞亲和力的研究 |
| 一、实验材料 |
| (一) 实验主要试剂 |
| (二) 细胞培养试剂的配制 |
| (三) 实验主要仪器 |
| 二、实验方法 |
| (一) 体外HepG2细胞培养 |
| (二) MTT法测定mPPCO-NP体外抗肿瘤作用 |
| 1. 样品配制 |
| 2. MTT法测mPPCO-NP抗肿瘤活性 |
| (三) mPPCO-DiI-NP与人肝癌细胞株HepG2·的亲和力研究 |
| 1. 体外HepG2细胞培养 |
| 2. mPPCO-DiI-NP的制备 |
| 3. 人肝癌细胞对mPPCO-DiI-NP的亲和力研究 |
| 三、实验结果 |
| (一) mPPCO-NP抗肿瘤活性实验结果 |
| (二) 人肝癌细胞对mPPCO-Dil-NP的亲和力实验结果 |
| 四、分析和讨论 |
| 五、小结 |
| 结论 |
| 参考文献 |
| 致谢 |
| 文献综述 |
| 参考文献 |
（3）超声电导经皮透入微米中药的镇痛机理和应用基础研究（论文提纲范文）
| 摘要 |
| ABSTRACT |
| 第一章 研究背景 |
| 第1节 超声电导经皮透药镇痛治疗的研究进展 |
| 1.1 超声电导经皮透药治疗技术的应用历史 |
| 1.2 超声电导经皮透药镇痛治疗的研究现状 |
| 1.3 超声电导经皮透药的镇痛机理 |
| 1.4 超声电导经皮透药镇痛治疗的优势和局限性 |
| 1.5 超声电导经皮透药镇痛治疗的展望 |
| 第2节 超微中药的研究进展 |
| 2.1 中药超微粉碎相关概念 |
| 2.2 超微粉碎技术在中药现代化生产中的应用优势 |
| 2.3 纳米中药的基本概念 |
| 2.4 纳米中药的优势和特点 |
| 2.5 纳米中药的应用前景 |
| 第3节 研究目的、意义和内容 |
| 3.1 本研究目的和意义 |
| 3.2 本研究内容 |
| 第二章 正交设计进行活血镇痛散的醇提工艺研究 |
| 第1节 主要药品及仪器 |
| 第2节 实验方法 |
| 2.1 柚皮苷含量测定 |
| 2.2 专属性考察 |
| 2.3 方法学考察 |
| 2.4 吸醇率的考查 |
| 2.5 渗漉法与回流提取法比较试验 |
| 2.6 醇提次数的选择试验 |
| 2.7 正交试验的设计及实验因素水平表 |
| 2.8 数据处理 |
| 第3节 结果 |
| 3.1 专属性考察结果 |
| 3.2 方法学考察结果 |
| 3.3 吸醇率考查结果 |
| 3.4 渗漉法与回流提取法比较结果 |
| 3.5 醇提次数的选择试验结果 |
| 3.6 正交试验结果及相关方差分析结果见表 |
| 第4节 讨论 |
| 4.1 色谱条件的确立 |
| 4.2 吸醇率对醇提取工艺的影响 |
| 4.3 正交试验结果的指导意义 |
| 4.5 考察指标的选择 |
| 第三章 活血镇痛散质量标准研究 |
| 第1节 主要药品、试剂及仪器 |
| 第2节 实验方法 |
| 2.1 骨碎补的薄层鉴别 |
| 2.2 三七的薄层鉴别 |
| 2.3 红花的薄层鉴别 |
| 2.4 半枝莲的薄层鉴别 |
| 2.5 土鳖虫的薄层鉴别 |
| 2.6 冰片的薄层鉴别 |
| 2.7 重金属考察 |
| 2.8 砷盐考察 |
| 第3节 结果 |
| 3.1 骨碎补的薄层鉴别结果 |
| 3.2 三七的薄层鉴别结果 |
| 3.3 红花的薄层鉴别结果 |
| 3.4 半枝莲的薄层鉴别结果 |
| 3.5 土鳖虫的薄层鉴别结果 |
| 3.6 冰片的薄层鉴别结果 |
| 3.7 重金属及砷盐的考察结果 |
| 第4节 讨论 |
| 4.1 定性鉴别结果讨论 |
| 4.2 点样控制讨论 |
| 4.3 三七薄层鉴别讨论 |
| 4.4 红花薄层鉴别讨论 |
| 4.5 重金属及砷盐考察讨论 |
| 第四章 超声电导经皮透入微米活血镇痛散的镇痛机理及安全性评价 |
| 第1节 实验材料 |
| 1.1 实验动物 |
| 1.2 主要试剂 |
| 1.3 主要仪器和设备 |
| 1.4 自制打击器 |
| 1.5 其他材料 |
| 第2节 实验方法 |
| 2.1 动物模型的制备及微米中药凝胶贴片的制作 |
| 2.2 皮肤用药急性毒性试验方法 |
| 2.3 皮肤刺激性试验方法 |
| 2.4 造模后分组及治疗方法 |
| 2.5 检测指标 |
| 2.6 数据处理 |
| 第3节 结果 |
| 3.1 三七粉高能球磨微米化 |
| 3.2 超声电导经皮透入微米中药对兔损伤后肿胀面积的影响 |
| 3.3 超声电导经皮透入微米中药对兔损伤后外周白细胞数变化的影响 |
| 3.4 超声电导经皮透入微米中药对兔组织形态学的影响 |
| 3.5 微米中药凝胶贴片的皮肤急性毒性试验结果 |
| 3.6 微米中药凝胶贴片的皮肤刺激性试验结果 |
| 第4节 讨论 |
| 4.1 超声电导经皮透入微米中药治疗软组织损伤的镇痛机制 |
| 4.2 微米中药能够提高药物的生物利用度 |
| 4.3 微米中药凝胶贴片的急性毒性及刺激性试验影响讨论 |
| 4.4 超声电导经皮透入微米中药应用前景 |
| 全文结论 |
| 参考文献 |
| 附录: 缩略词 |
| 攻读学位期间成果 |
| 致谢 |
| 统计学证明 |
（5）载药纳米糊精微球的制备及其载药性能的研究（论文提纲范文）
| 摘要 |
| Abstract |
| 第一章 绪论 |
| 1.1 纳米生物材料的研究进展 |
| 1.1.1 纳米技术发展状况 |
| 1.1.2 常见的纳米药物载体 |
| 1.1.3 纳米药物载体发展现状 |
| 1.2 纳米级药物载体的制备及控释系统 |
| 1.2.1 纳米药物载体的制备方法 |
| 1.2.1.1 固相法 |
| 1.2.1.2 液相法 |
| 1.2.1.3 气相法 |
| 1.2.2 纳米药物控释系统 |
| 1.2.2.1 药物的控制释放 |
| 1.2.2.2 药物控制释放的机制 |
| 1.2.2.3 纳米药物控释放材料体系 |
| 1.3 纳米药物载体在医药方面的应用 |
| 1.3.1 癌症的治疗 |
| 1.3.2 疫苗辅助 |
| 1.3.3 细胞内靶向给药 |
| 1.3.4 口服用药 |
| 1.3.5 缓释控释给药 |
| 1.3.6 眼科用药 |
| 1.3.7 定位显示剂 |
| 1.4 纳米药物载体的应用展望 |
| 第二章 材料与方法 |
| 2.1 实验材料 |
| 2.1.1 实验试剂 |
| 2.1.2 实验仪器 |
| 2.2 实验方法 |
| 2.2.1 载药纳米糊精微球的制备 |
| 2.2.2 载药纳米糊精微球载药量的测定 |
| 2.2.3 阿司匹林标准曲线的测定 |
| 2.2.4 影响纳米糊精微球载药量的因素分析 |
| 2.2.4.1 交联剂用量对载药量的影响的测定 |
| 2.2.4.2 助表面活性剂正戊醇用量对载药量影响的测定 |
| 2.2.4.3 油相与水相体积比对载药量影响的测定 |
| 2.2.4.4 阿司匹林投药量对载药量影响的测定 |
| 2.2.4.5 糊精液浓度对载药量影响的测定 |
| 2.2.5 影响纳米糊精微球载药量性能因素的综合评价 |
| 2.2.6 纳米糊精微球粒径的测定 |
| 2.2.7 载药纳米糊精微球缓释性能的测定 |
| 2.2.7.1 载药纳米糊精微球在PBS中释放曲线的测定 |
| 2.2.7.2 载药纳米糊精微球在PS中释放曲线的测定 |
| 2.2.7.3 载药纳米糊精微球在HCl标准液释放曲线的测定 |
| 2.2.8 纳米糊精微球降解性能的研究 |
| 2.2.8.1 纳米糊精微球在人工肠液中的降解 |
| 2.2.8.2 纳米糊精微球在人工胃液中的降解 |
| 第三章 结果与讨论 |
| 3.1 制备条件对纳米糊精微球载药性能的影响 |
| 3.1.1 交联剂用量对纳米糊精微球载药性的影响 |
| 3.1.2 助表面活性剂用量对纳米糊精微球载药性的影响 |
| 3.1.3 水相与油相体积比对纳米糊精微球载药性的影响 |
| 3.1.4 投药量对纳米糊精微球载药量的影响 |
| 3.1.5 糊精液质量分数对纳米糊精微球载药量的影响 |
| 3.2 影响纳米糊精微球载药性能因素的综合评价 |
| 3.3 纳米糊精微球粒径的测定 |
| 3.4 载药纳米糊精微球缓释性能的分析 |
| 3.4.1 载药纳米糊精微球在PBS缓冲液中缓释性能的测定 |
| 3.4.2 纳米糊精微球在PS缓冲液中缓释性能的测定 |
| 3.4.3 纳米糊精微球在HCl标准液中缓释性能的测定 |
| 3.5 纳米糊精微球降解性能的研究 |
| 3.5.1 纳米糊精微球在人工肠液中的降解 |
| 3.5.2 纳米糊精微球在人工胃液中的降解 |
| 第四章 结论 |
| 参考文献 |
| 致谢 |
（6）超临界流体膨胀减压过程制备药物超细微粒工艺研究（论文提纲范文）
| 摘要 |
| Abstract |
| 引言 |
| 1 文献综述 |
| 1.1 药物超细微粒及应用 |
| 1.2 制备药物超细微粒的传统方法 |
| 1.3 制备药物超细微粒的超临界流体技术 |
| 1.3.1 超临界流体 |
| 1.3.2 制备药物超细微粒的超临界流体过程 |
| 1.3.3 超临界溶液快速膨胀技术及相关过程 |
| 1.3.4 气体反溶剂技术及相关过程 |
| 1.3.5 饱和气体溶液制备微粒技术及相关过程 |
| 1.4 超临界流体膨胀减压过程 |
| 1.5 超临界流体微粒制备工艺基础研究 |
| 1.5.1 相平衡研究 |
| 1.5.2 喷嘴流体动力学研究 |
| 1.6 本章小结 |
| 2 SFED过程相行为研究 |
| 2.1 SFED过程液相体积膨胀 |
| 2.1.1 液相体积膨胀的计算 |
| 2.1.2 液相体积膨胀计算结果 |
| 2.2 气-液-固相平衡 |
| 2.2.1 二元可调参数的确定 |
| 2.2.2 三相平衡各相组成的求解 |
| 2.2.3 三相平衡计算及结果 |
| 2.3 本章小结 |
| 3 SFED过程喷嘴基本流体力学问题研究 |
| 3.1 纯CO_2通过喷嘴流动的数值模拟 |
| 3.1.1 物理模型 |
| 3.1.2 控制方程 |
| 3.1.3 流体热物理性质 |
| 3.1.4 计算区域网格 |
| 3.1.5 模拟结果及分析 |
| 3.2 喷嘴雾化过程数值模拟 |
| 3.2.1 物理模型和基本假设 |
| 3.2.2 模拟计算 |
| 3.2.3 模拟结果与分析 |
| 3.3 本章小结 |
| 4 SFED过程实验技术 |
| 4.1 实验装置和流程 |
| 4.2 实验材料和分析仪器 |
| 4.3 实验步骤 |
| 4.4 本章小结 |
| 5 SFED过程制备水溶性药物超细微粒 |
| 5.1 模型药物 |
| 5.2 实验方法 |
| 5.3 溶剂配比的影响 |
| 5.4 实验条件 |
| 5.5 结果与讨论 |
| 5.5.1 操作参数对TTC微粒制备的影响 |
| 5.5.2 操作参数对CFDr微粒制备的影响 |
| 5.6 本章小结 |
| 6 SFED过程制备脂溶性药物超细微粒 |
| 6.1 模型药物 |
| 6.2 溶剂的选择 |
| 6.3 实验方法和实验条件的确定 |
| 6.4 结果与讨论 |
| 6.4.1 混合器压力的影响 |
| 6.4.2 混合器温度的影响 |
| 6.4.3 溶液浓度的影响 |
| 6.4.4 析出器温度的影响 |
| 6.4.5 进液速率的影响 |
| 6.5 本章小结 |
| 7 SFED过程制备药物载体超细微粒 |
| 7.1 模型材料 |
| 7.2 实验条件 |
| 7.3 结果与讨论 |
| 7.3.1 混合器压力的影响 |
| 7.3.2 混合器温度的影响 |
| 7.3.3 溶液浓度的影响 |
| 7.3.4 进液速率的影响 |
| 7.4 本章小结 |
| 8 论文工作总结与展望 |
| 8.1 论文工作总结 |
| 8.2 今后工作展望 |
| 创新点 |
| 参考文献 |
| 附录 A1 PR状态方程 |
| 附录 A2 非线性最小二乘法拟合非线性函数中的参数 |
| 附录 A3 牛顿-拉夫森法解非线性方程组 |
| 附录 A4 逸度偏导性质 |
| 附录 B 嵌接到FLUENT中求解ScCO_2密度的源程序 |
| 附录 C SFED-撞击流过程制备药物超细微粒 |
| C1.1 撞击流技术 |
| C1.2 SFED-撞击流过程 |
| C1.3 脂溶性药物微粒制备的对比 |
| C1.3.1 制备微粒形态的对比 |
| C1.3.2 混合器压力的影响 |
| C1.3.3 混合器温度的影响 |
| C1.3.4 溶液浓度的影响 |
| C1.3.5 进液速率的影响 |
| C1.3.6 析出器温度的影响 |
| C1.3.7 撞击距离的影响 |
| C1.4 水溶性药物微粒制备的对比 |
| C1.4.1 微粒形态的对比 |
| C1.4.2 混合器压力的影响 |
| C1.4.3 混合器温度的影响 |
| C1.4.4 溶液浓度的影响 |
| C1.4.5 进液速率的影响 |
| C1.4.6 析出器温度的影响 |
| C1.4.7 撞击距离的影响 |
| C1.5 本章小结 |
| 攻读博士学位期间发表学术论文情况 |
| 致谢 |
（7）纳微结构抗哮喘药物颗粒的可控制备及其干粉吸入剂研究（论文提纲范文）
| 附表 |
| 摘要 |
| ABSTRACT |
| 符号说明 |
| 第一章 文献综述 |
| 1.1 抗哮喘药概述 |
| 1.2 肺部给药 |
| 1.2.1 肺组织的生理结构与功能 |
| 1.2.2 吸入药物的体内过程 |
| 1.2.3 吸入药物在肺部的沉积与吸收 |
| 1.2.3.1 药物在肺内的运动方式 |
| 1.2.3.2 影响药物沉积的因素 |
| 1.2.3.3 药物在肺部的吸收 |
| 1.2.4 肺部给药的优势与局限性 |
| 1.3 肺部给药新剂型 |
| 1.3.1 定量吸入剂 |
| 1.3.1.1 吸入装置 |
| 1.3.1.2 处方组成及其影响因素 |
| 1.3.2 干粉吸入剂 |
| 1.3.2.2 吸入装置 |
| 1.3.2.3 处方组成及其影响因素 |
| 1.4 肺部吸入制剂的体外评价方法 |
| 1.5 药物超细颗粒的制备技术 |
| 1.5.1 “Top down”技术 |
| 1.5.1.1 机械研磨 |
| 1.5.1.2 高压均质 |
| 1.5.2 “Bottom up”技术 |
| 1.5.2.1 喷雾干燥 |
| 1.5.2.2 喷雾冷冻干燥 |
| 1.5.2.3 微乳技术 |
| 1.5.2.4 超临界流体技术 |
| 1.5.2.5 液相沉淀技术 |
| 1.6 论文选题目的和意义 |
| 1.7 论文的研究内容 |
| 第二章 纳微结构抗哮喘药物颗粒可控制备的基本原理 |
| 2.1 概论 |
| 2.2 超重力可控沉淀技术制备均一超细/纳米颗粒的基本原理 |
| 2.2.1 过饱和度对超细/纳米粉体成核及生长过程的影响 |
| 2.2.1.1 过饱和度 |
| 2.2.1.2 过饱和度与临界晶核粒度的关系 |
| 2.2.1.3 过饱和度与均相成核速率的关系 |
| 2.2.1.4 过饱和度与晶体生长速率的关系 |
| 2.2.2 过饱和度的形成与控制 |
| 2.2.2.1 反应结晶 |
| 2.2.2.2 反溶剂结晶 |
| 2.2.3 超重力法制备超细/纳米颗粒的机理 |
| 2.2.3.1 微观混合对颗粒大小及粒度分布的影响 |
| 2.2.3.2 旋转填充床的优势 |
| 2.3 喷雾干燥技术制备多孔微球的基本原理 |
| 2.3.1 多孔球形聚集体 |
| 2.3.2 喷雾干燥过程中PSA的形成机理与模型 |
| 2.3.3 喷雾干燥过程参数的影响 |
| 2.3.3.1 一次粒子的粒径的影响 |
| 2.3.3.2 液滴中的固体体积分数的影响 |
| 2.3.3.3 液滴直径的影响 |
| 2.3.3.4 干燥温度的影响 |
| 2.4 本章小结 |
| 第三章 反溶剂结晶法制备布地奈德超细颗粒 |
| 3.1 概述 |
| 3.1.1 布地奈德简介 |
| 3.1.2 国内外布地奈德的研究现状 |
| 3.1.2.1 合成方面的研究 |
| 3.1.2.2 微粉化方面的研究 |
| 3.1.3 本章研究的目的与内容 |
| 3.2 实验内容 |
| 3.2.1 实验原料 |
| 3.2.2 实验仪器与设备 |
| 3.2.3 实验方法 |
| 3.2.3.1 布地奈德溶液浓度的测定 |
| 3.2.3.2 超细颗粒的制备流程 |
| 3.2.3.3 干燥方式 |
| 3.2.4 布地奈德产品物化性质的表征 |
| 3.2.4.1 化学结构的测定 |
| 3.2.4.2 晶型的测定 |
| 3.2.4.3 熔点的测定 |
| 3.2.4.4 颗粒形貌的测定 |
| 3.2.4.5 粒度分布及平均粒径的测定 |
| 3.2.4.6 比表面积的测定 |
| 3.2.4.7 有机溶剂残留的测定 |
| 3.3 结果与讨论 |
| 3.3.1 反溶剂结晶体系的确定 |
| 3.3.2 结晶参数对布地奈德颗粒的影响 |
| 3.3.2.1 溶剂-反溶剂体积比的影响 |
| 3.3.2.2 混合时间的影响 |
| 3.3.2.3 结晶温度的影响 |
| 3.3.2.4 混合强度的影响 |
| 3.3.3 其他溶剂-反溶剂体系 |
| 3.3.4 最优条件下所得产品的物化性质表征 |
| 3.3.5 表面活性剂对布地奈德超细颗粒的影响 |
| 3.3.6 超重力反溶剂结晶法制备布地奈德超细颗粒 |
| 3.4 本章小结 |
| 第四章 喷雾干燥法制备布地奈德多孔徽球 |
| 4.1 本章的研究目的 |
| 4.2 实验内容 |
| 4.2.1 实验原料 |
| 4.2.2 实验仪器与设备 |
| 4.2.3 实验方法 |
| 4.2.3.1 布地奈德浆料的制备流程 |
| 4.2.3.2 喷雾干燥过程 |
| 4.2.4 布地奈德产品物化性质的表征 |
| 4.2.4.1 化学结构的测定 |
| 4.2.4.2 晶型的测定 |
| 4.2.4.3 颗粒形貌的测定 |
| 4.2.4.4 粒度分布及平均粒径的测定 |
| 4.2.4.5 熔点的测定 |
| 4.2.4.6 比表面积的测定 |
| 4.2.4.7 体积密度的测定 |
| 4.2.4.8 有机溶剂残留的测定 |
| 4.3 结果与讨论 |
| 4.3.1 一次粒子粒径(d_p)的影响 |
| 4.3.1.1 反溶剂结晶后浆料直接喷雾干燥 |
| 4.3.1.2 高压均质过程对颗粒的影响 |
| 4.3.1.3 一次粒子粒径(d_p)的影响 |
| 4.3.2 浆料浓度(固含量Φ)的影响 |
| 4.3.3 液滴直径(D_D)的影响 |
| 4.3.4 干燥温度(T)的影响 |
| 4.3.5 布地奈德多孔微球与传统布地奈德喷雾干燥产品的对比 |
| 4.3.6 布地奈德多孔微球纯度与结构表征 |
| 4.3.6.1 化学结构 |
| 4.3.6.2 熔点 |
| 4.3.6.3 有机溶剂残留 |
| 4.4 本章小结 |
| 第五章 反应结晶法结合喷雾干燥制备硫酸沙丁胺醇多孔微球 |
| 5.1 概述 |
| 5.1.1 硫酸沙丁胺醇简介 |
| 5.1.2 国内外硫酸沙丁胺醇的研究现状 |
| 5.1.2.1 合成方面的研究 |
| 5.1.2.2 微粉化方面的研究 |
| 5.1.3 本章研究目的与内容 |
| 5.2 实验内容 |
| 5.2.1 实验原料 |
| 5.2.2 实验仪器与设备 |
| 5.2.3 实验方法 |
| 5.2.3.1 硫酸沙丁胺醇溶液浓度的测定 |
| 5.2.3.2 超细颗粒的制备流程 |
| 5.2.3.3 喷雾干燥法制备硫酸沙丁胺醇多孔微球 |
| 5.2.4 硫酸沙丁胺醇产品物化性质的表征 |
| 5.2.4.1 化学结构的测定 |
| 5.2.4.2 晶型的测定 |
| 5.2.4.3 颗粒形貌的测定 |
| 5.2.4.4 粒度分布及平均粒径的测定 |
| 5.2.4.5 比表面积的测定 |
| 5.3 结果与讨论 |
| 5.3.1 反应介质的确定 |
| 5.3.2 结晶参数对产品颗粒大小的影响 |
| 5.3.2.1 反应物浓度的影响 |
| 5.3.2.2 结晶温度的影响 |
| 5.3.2.3 混合强度的影响 |
| 5.3.2.4 混合时间的影响 |
| 5.3.2.5 小结 |
| 5.3.3 RPB中的制备 |
| 5.3.4 喷雾干燥制备多孔微球 |
| 5.3.5 硫酸沙丁胺醇多孔微球的理化性质表征 |
| 5.4 本章小结 |
| 第六章 纳微结构布地奈德与硫酸沙丁胺醇颗粒的干粉吸入剂研究 |
| 6.1 概述 |
| 6.1.1 布地奈德与硫酸沙丁胺醇吸入剂研究现状 |
| 6.1.2 本章研究目的与内容 |
| 6.2 实验内容 |
| 6.2.1 实验原料 |
| 6.2.2 实验仪器与设备 |
| 6.2.3 实验方法 |
| 6.2.3.1 胶囊的制备 |
| 6.2.3.2 沉积实验 |
| 6.2.3.3 浓度检测 |
| 6.2.4 颗粒形貌的表征 |
| 6.3 结果与讨论 |
| 6.3.1 布地奈德干粉吸入剂研究 |
| 6.3.1.1 颗粒形貌的影响 |
| 6.3.1.2 载体乳糖的影响 |
| 6.3.1.3 存储条件的影响 |
| 6.3.1.4 与普米克都保的对比 |
| 6.3.2 硫酸沙丁胺醇干粉吸入剂研究 |
| 6.3.2.1 颗粒形貌的影响 |
| 6.3.2.2 载体乳糖的影响 |
| 6.3.2.3 存储条件的影响 |
| 6.3.2.4 不同吸入器的影响 |
| 6.4 本章小结 |
| 第七章 结论 |
| 参考文献 |
| 致谢 |
| 研究成果及发表的学术论文 |
| 作者与导师简介 |
（8）超细环丙沙星的制备及其干粉吸入剂的研究（论文提纲范文）
| 摘要 |
| ABSTRACT |
| 第一章 文献综述 |
| 1.1 纳米药物的概述 |
| 1.1.1 纳米药物简介 |
| 1.1.2 纳米药物的分类 |
| 1.1.3 药物纳米化的优点 |
| 1.2 纳米药物的制备技术 |
| 1.2.1 机械粉碎法 |
| 1.2.2 高压均质法 |
| 1.2.3 超临界方法 |
| 1.2.4 微乳模板技术 |
| 1.2.5 蒸发沉淀法 |
| 1.2.6 喷雾冷冻法 |
| 1.2.7 液相沉淀法 |
| 1.3 环丙沙星简介 |
| 1.3.1 概述 |
| 1.3.2 物理性质 |
| 1.3.3 药用机理 |
| 1.3.4 药代动力学 |
| 1.3.5 合成研究 |
| 1.3.6 剂型研究 |
| 1.4 肺部给药简介 |
| 1.4.1 吸入药物在肺部的沉积与吸收 |
| 1.4.2 影响药物沉积的因素 |
| 1.4.3 肺部给药剂型 |
| 1.5 论文选题的目的、意义及研究内容 |
| 第二章 超细环丙沙星的制备与表征 |
| 2.1 液相法制备纳米药物的理论基础 |
| 2.1.1 过饱和度 |
| 2.1.2 成核过程 |
| 2.1.3 晶体生长过程 |
| 2.2 实验原料与仪器设备 |
| 2.2.1 实验原料 |
| 2.2.2 实验仪器与设备 |
| 2.3 实验方法 |
| 2.3.1 基本原理 |
| 2.3.2 盐酸环丙沙星溶液的配制 |
| 2.3.3 超细环丙沙星的制备 |
| 2.3.4 环丙沙星粉体的分析与表征 |
| 2.4 结果与讨论 |
| 2.4.1 反应结晶法制备环丙沙星 |
| 2.4.2 反应与反溶剂藕合结晶法制备超细环丙沙星 |
| 2.4.3 干燥方式的影响 |
| 2.4.4 环丙沙星粉体的表征 |
| 2.5 本章小结 |
| 第三章 喷雾干燥法制备环丙沙星多孔微球的探索研究 |
| 3.1 喷雾干燥技术制备多孔微球的基本原理 |
| 3.1.1 多孔球形聚集体简介 |
| 3.1.2 喷雾干燥过程中多孔微球的形成机理 |
| 3.2 试验原料与仪器设备 |
| 3.2.1 实验原料 |
| 3.2.2 仪器设备 |
| 3.3 实验方法 |
| 3.3.1 实验流程 |
| 3.3.2 反应与反溶剂耦合结晶过程 |
| 3.3.3 滤饼再分散过程 |
| 3.3.4 干粉再分散过程 |
| 3.3.5 高压均质过程 |
| 3.3.6 喷雾干燥过程 |
| 3.3.7 环丙沙星粉体的分析与表征 |
| 3.4 结果与讨论 |
| 3.4.1 滤饼再分散后喷雾干燥制备环丙沙星的多孔聚集体 |
| 3.4.2 干粉再分散后喷雾干燥制备环丙沙星的多孔聚集体 |
| 3.5 本章小结 |
| 第四章 超细环丙沙星的吸入剂研究及体外评价 |
| 4.1 实验原料与仪器设备 |
| 4.1.1 实验原料 |
| 4.1.2 实验仪器与设备 |
| 4.1.3 多层液体碰撞器 |
| 4.2 实验方法 |
| 4.2.1 肺部沉积分布的测定 |
| 4.2.2 干粉再分散的影响 |
| 4.2.3 载体的影响 |
| 4.2.4 附加剂的影响 |
| 4.2.5 干燥方式的影响 |
| 4.3 结果与讨论 |
| 4.3.1 干粉再分散的影响 |
| 4.3.2 载体的影响 |
| 4.3.3 附加剂的影响 |
| 4.3.4 干燥方式的影响 |
| 4.4 本章小结 |
| 第五章 结论 |
| 参考文献 |
| 致谢 |
| 研究成果及发表的学术论文 |
| 作者及导师简介 |
| 附件 |
（9）偏头痛治疗药物的微粉化及其干粉吸入剂的研究（论文提纲范文）
| 学位论文数据集 |
| 摘要 |
| ABSTRACT |
| 第一章 文献综述 |
| 1.1 琥珀酸舒马普坦简介 |
| 1.1.1 前言 |
| 1.1.2 琥珀酸舒马普坦的性质 |
| 1.1.3 琥珀酸舒马普坦的作用机理 |
| 1.1.4 琥珀酸舒马普坦的剂型研究现状 |
| 1.2 肺部给药系统概述 |
| 1.2.1 肺组织的生理结构与功能 |
| 1.2.2 药物在肺部的吸收 |
| 1.2.3 肺部给药的优势与局限性 |
| 1.2.4 肺部给药的剂型 |
| 1.3 干粉吸入剂概述 |
| 1.3.1 吸入装置 |
| 1.3.2 DPI处方组成及其影响因素 |
| 1.3.3 干粉吸入剂的体外评价 |
| 1.4 药物微粉化技术研究进展 |
| 1.4.1 “top-down”技术 |
| 1.4.2 “bottom-up”技术 |
| 1.5 超重力技术及其应用 |
| 1.5.1 超重力技术简介 |
| 1.5.2 超重力旋转填充床反应器的基本结构和工作原理 |
| 1.5.3 超重力技术的研究进展 |
| 1.5.4 超重力技术在纳米材料制备方面的应用 |
| 1.6 选题的目的、意义及研究的主要内容 |
| 第二章 反应结晶法制备超细琥珀酸舒马普坦的原理和方法 |
| 2.1 基本原理 |
| 2.1.1 反应结晶法制备超细颗粒的基本原理 |
| 2.1.2 超重力法制备纳米药物的基本原理 |
| 2.2 实验原料与仪器设备 |
| 2.3 研究方法和过程 |
| 2.3.1 琥珀酸舒马普坦溶液浓度的测定 |
| 2.3.2 烧杯中制备超细琥珀酸舒马普坦 |
| 2.3.3 添加表面活性剂的反应结晶过程 |
| 2.3.4 超重力旋转床中制备超细琥珀酸舒马普坦 |
| 2.4 琥珀酸舒马普坦的理化性质表征 |
| 2.4.1 扫描电子显微镜(SEM)分析 |
| 2.4.2 傅立叶变换红外光谱(FT-IR)分析 |
| 2.4.3 X射线衍射(XRD)分析 |
| 2.4.4 差热分析 |
| 2.4.5 质谱分析 |
| 第三章 反应结晶法制备超细琥珀酸舒马普坦的研究结果和讨论 |
| 3.1 反应介质的选择 |
| 3.2 反应物浓度的影响 |
| 3.3 反应温度的影响 |
| 3.4 搅拌过程的影响 |
| 3.4.1 搅拌速度的影响 |
| 3.4.2 搅拌时间的影响 |
| 3.5 表面活性剂对颗粒形貌的影响 |
| 3.5.1 离子型表面活性剂的影响 |
| 3.5.2 非离子表面活性剂及高聚物的影响 |
| 3.6 干燥方式的影响 |
| 3.6.1 真空干燥 |
| 3.6.2 冷冻干燥 |
| 3.6.3 喷雾干燥 |
| 3.7 物化性质表征与比较 |
| 3.7.1 纯度和结构表征 |
| 3.7.2 产品晶型研究 |
| 3.8 内循环旋转床中的实验 |
| 3.9 本章小结 |
| 第四章 超细琥珀酸舒马普坦的体外评价研究 |
| 4.1 肺部沉积的主要机理 |
| 4.1.1 惯性撞击 |
| 4.1.2 沉降 |
| 4.1.3 扩散 |
| 4.1.4 截留 |
| 4.1.5 静电沉积 |
| 4.2 体外评价方法及原理 |
| 4.3 实验原料与仪器设备 |
| 4.3.1 实验原料 |
| 4.3.2 实验仪器与设备 |
| 4.3.3 多层液体撞击器 |
| 4.4 研究方法和过程 |
| 4.4.1 琥珀酸舒马普坦肺部沉积量的测定 |
| 4.4.2 扫描电子显微镜(SEM)分析 |
| 4.5 结果与讨论 |
| 4.5.1 市售产品与结晶产品的比较 |
| 4.5.2 不同干燥方式的影响 |
| 4.5.3 不同喷雾干燥介质的影响 |
| 4.6 本章小结 |
| 第五章 结论 |
| 参考文献 |
| 致谢 |
| 研究成果及发表的学术论文 |
| 作者简介 |
| 附件 |
（10）SAS-A技术制备胰岛素微纳米颗粒及其复合微粒（论文提纲范文）
| 摘要 |
| Abstract |
| 第一章 文献综述 |
| 1.1 超临界流体简介 |
| 1.1.1 SCF性质 |
| 1.1.2 SCF技术应用 |
| 1.2 SCF微粒化技术 |
| 1.2.1 RESS技术 |
| 1.2.2 PGSS技术 |
| 1.3 SAS技术 |
| 1.3.1 GAS技术机理和研究进展 |
| 1.3.2 ASES技术和SEDS技术的机理 |
| 1.3.3 ASES技术研究进展 |
| 1.3.4 SEDS技术研究进展 |
| 1.3.5 SAS-A技术简介 |
| 1.4 本论文立意和研究内容 |
| 第二章 高压二元和三元体系的体积膨胀计算 |
| 2.1 引言 |
| 2.2 相关体系相平衡及体积膨胀研究简述 |
| 2.3 t-mPR状态方程 |
| 2.4 计算方法 |
| 2.4.1 相平衡计算方法 |
| 2.4.2 体积膨胀率计算 |
| 2.5 计算结果 |
| 2.5.1 相平衡计算结果 |
| 2.5.2 体积膨胀率计算结果 |
| 2.6 小结 |
| 第三章 载体材料PEG的微粒化 |
| 3.1 引言 |
| 3.2 实验部分 |
| 3.2.1 实验试剂 |
| 3.2.2 实验装置及流程 |
| 3.2.3 分析方法 |
| 3.3 实验结果与讨论 |
| 3.3.1 乙醇/PEG和丙酮/PEG系统 |
| 3.3.2 PEG/乙醇/水系统 |
| 3.3.3 溶剂残留 |
| 3.4 小结 |
| 第四章 SAS-A技术制备胰岛素微粒 |
| 4.1 引言 |
| 4.2 胰岛素简介 |
| 4.2.1 结构 |
| 4.2.2 物理化学性质 |
| 4.2.3 应用 |
| 4.3 SCF微粒化技术制备胰岛素微粒 |
| 4.4 实验部分 |
| 4.4.1.实验试剂和材料 |
| 4.4.2 实验装置及流程 |
| 4.4.3 分析方法 |
| 4.5 实验结果与讨论 |
| 4.5.1 蛋白浓度对微粒的影响 |
| 4.5.2 溶液流量对微粒的影响 |
| 4.5.3 乙醇浓度对微粒的影响 |
| 4.5.4 产品胰岛素生物活性研究 |
| 4.6 小结 |
| 第五章 胰岛素/PEG和胰岛素/三棕榈酸甘油酯复合微粒 |
| 5.1 引言 |
| 5.2 三棕榈酸甘油酯简介 |
| 5.3 实验部分 |
| 5.3.1 实验试剂和材料 |
| 5.3.2 实验装置及流程 |
| 5.3.3 分析方法 |
| 5.4 实验结果与讨论 |
| 5.4.1 胰岛素/PEG复合微粒 |
| 5.4.2 胰岛素/三棕榈酸甘油酯复合微粒 |
| 5.5 小结 |
| 第六章 结论与建议 |
| 参考文献 |
| 致谢 |
四、胰岛素超细化处理及其吸入给药系统的基础研究（论文参考文献）
- [1]2001～2020年国家自然科学基金资助药剂学非纳米研究项目的分析[J]. 蔡铮,贾彩,王坚成,张作文,吴镭. 药学学报, 2021(09)
- [2]新型姜黄素纳米粒的制备、表征及体外抗肿瘤作用研究[D]. 俞婷婷. 浙江中医药大学, 2013(01)
- [3]超声电导经皮透入微米中药的镇痛机理和应用基础研究[D]. 周钰. 南方医科大学, 2011(05)
- [4]超临界流体沉淀技术在药剂学中的研究与应用进展[J]. 李颖,杨大坚,周伟. 中国药学杂志, 2010(19)
- [5]载药纳米糊精微球的制备及其载药性能的研究[D]. 李倩. 大连工业大学, 2009(04)
- [6]超临界流体膨胀减压过程制备药物超细微粒工艺研究[D]. 蒋静智. 大连理工大学, 2009(10)
- [7]纳微结构抗哮喘药物颗粒的可控制备及其干粉吸入剂研究[D]. 胡婷婷. 北京化工大学, 2008(03)
- [8]超细环丙沙星的制备及其干粉吸入剂的研究[D]. 刘浩英. 北京化工大学, 2008(03)
- [9]偏头痛治疗药物的微粉化及其干粉吸入剂的研究[D]. 杨宗阳. 北京化工大学, 2008(03)
- [10]SAS-A技术制备胰岛素微纳米颗粒及其复合微粒[D]. 蒋茂星. 厦门大学, 2008(08)