一、醛糖还原酶抑制剂依帕司他胶囊和片剂的人体生物等效性（论文文献综述）
陈圣华[1]（2016）在《益气养阴活血法干预糖尿病早期微血管病变的多中心临床研究》文中认为目的 第一部分文献研究,梳理糖尿病微血管病变的中西医治疗现状;第二部分临床研究,以气阴两虚血瘀型早期糖尿病视网膜病变和糖尿病肾病为切入点,评价益气养阴活血法干预方案对糖尿病早期微血管病变的临床疗效和安全性,并进行卫生经济学评价,以期为中医药防治糖尿病微血管病变提供方法学参考及循证医学证据。方法 第一部分文献研究,运用计算机文献检索和人工检索相结合的方法进行文献整理、分析、归纳:第二部分临床研究,通过多中心、随机、对照、单盲的研究方法,从6家合作单位筛选122例气阴两虚血瘀型早期糖尿病视网膜病变和糖尿病肾病患者,其中对照组55例（给予基础治疗方案）,试验组67例（给予基础治疗+中药治疗的联合干预方案）,疗程12周,观察治疗前后疗效指标（主要疗效指标:中医证候、24小时尿蛋白定量水平、内生肌酐清除率、视力、眼底检查;次要疗效指标.:空腹静脉血糖、糖化血红蛋白、血脂、血压、生存质量评价）、安全性指标（三大常规、肝肾功能、心功能、不良事件如胃肠道反应等）的变化情况。随机抽取83例随访至治疗后第36周,观察疗效指标、安全性指标的变化情况。最后对试验数据进行统计学分析处理。结果 第一部分文献研究,糖尿病微血管病变西医治疗现状:（1）糖尿病相关治疗:控制血糖、控制血压、调脂;（2）药物治疗:对发病机制中某一环节的干预来实现:醛糖还原酶抑制剂、抗氧化剂、蛋白激酶C抑制剂、己糖胺途径抑制剂、糖基化终末产物拮抗剂、其他;（3）非药物治疗:糖尿病视网膜病变非药物治疗:激光光凝、玻璃体切割手术;糖尿病肾病非药物治疗:控制蛋白质摄入量、透析及肾移植。糖尿病微血管病变中医治疗现状:（1）单味中药及中药提取物;（2）复方中药及中成药。第二部分临床研究,治疗后第12周（治疗结束）时,主要疗效指标方面,试验组咽干口燥、口渴喜饮、气短懒言、五心烦热、溲赤便秘等中医症状改善明显优于对照组（P<0.01）;试验组中医证候积分、中医证候总有效率、24小时尿蛋白定量水平改善明显优于对照组（P<0.01）;舌象、脉象、两眼视力、眼底检查及内生肌酐清除率（Ccr）变化对比,两组差异无显着性（P>0.05）。次要疗效指标方面,生存质量积分、空腹静脉血糖（FPG）、糖化血红蛋白（HbA1C）、血脂四项（TC、TG、HDL-C、LDL-C）、血压（SBP、DBP）相比,两组差异无显着性（P>0.05）。治疗后第36周（随访期）时,主要疗效指标方面,试验组24小时尿蛋白定量水平的改善明显优于对照组（P<0.01）;内生肌酐清除率（Ccr）、两眼视力、眼底检查变化对比,两组差异无显着性（P>0.05）。次要疗效指标方面,空腹静脉血糖（FPG）、糖化血红蛋白（HbAlc）、血脂四项（TC、TG、HDL-C、LDL-C）、血压（SBP、DBP）、生存质量积分相比,两组差异无显着性（P>0.05）。试验组有4例患者出现轻度纳差、腹泻等胃肠道不适反应,经减少中药方中大黄剂量后,不适反应消失;对照组未见明显胃肠道不适反应。卫生经济学评价显示中医药干预方案每提高一个单位的中医证候总有效率需要多花费成本为38.62元;每治疗2.59个人次就有1人获得疗效。结论 第一,目前中西医对糖尿病微血管病变均无治愈记载,强调早期、综合干预将是未来研究的方向,也是凸显中医药特色和优势的所在。第二,益气养阴活血法对治疗气阴两虚血瘀型早期糖尿病肾病安全有效。第三,益气养阴活血法能够安全地改善气阴两虚血瘀型早期糖尿病视网膜病变、早期糖尿病肾病等糖尿病早期微血管病变的中医证候。第四,未发现益气养阴活血法对气阴两虚血瘀型早期糖尿病视网膜病变的眼部疗效。第五,卫生经济学评价显示中医药干预方案每提高一个单位的中医证候总有效率需要多花费成本为38.62元;每治疗2.59个人次就有1人获得疗效。
曲佳琳[2]（2014）在《粉葛花化学成分及其活性成分鸢尾苷大鼠体内代谢的研究》文中提出葛花是豆科植物野葛·Pueraria lobata（Willd.）Ohwi或甘葛藤P.thomsonii Benth.的干燥花,是我国最具代表性的传统解酒药物。鸢尾苷（tectoridin）作为粉葛花的主要异黄酮类成分之一,具有保护肝脏、降血糖、降血脂、雌激素样、抗炎、抗氧化等药理学活性。本研究采用现代分离与分析技术,对粉葛花化学成分及其活性成分鸢尾苷在大鼠体内的代谢进行了系统的研究,旨在为葛花正确临床应用提供科学依据,同时也为发现活性代谢产物、开发新药奠定理论基础。主要内容和结果如下:1.通过硅胶柱、开放ODS柱以及制备HPLC色谱等多种色谱分离技术,从粉葛花甲醇提取物中,共计分离得到了 30个化合物。通过理化常数测定、波谱分析等方法,鉴定了它们的结构,其中,1个异黄酮类新化合物,为6"-O-乙酰鸢尾苷（6"-O-acetyltectoridin,1）。余下29个为已知化合物,包括13个异黄酮类化合物:鸢尾黄素（tectorigenin,2）、鸢尾苷（tectoridin,3）、鸢尾黄素-7-O-β-D-木糖-（1→6）-β-D-吡喃葡萄糖苷（tecitrigenin-7-O-β-D-xylosyl-（1→6）-β-D-glucopyranoside,4）、尼泊尔鸢尾异黄酮-7-O-β-D-葡萄糖苷（irisolidone-7-O-β-D-glucoside,5）、毛蕊异黄酮-7-O-β-D-吡喃葡萄糖苷（calycosin-7-O-β-D-glucopyranoside,6）、黄豆黄素（glycitein,7）、黄豆黄苷（glycitin,8）、紫藤碱（wistin,9）、染料木苷（genistin,10）、6"-O-乙酰染料木苷（6"-O-acetylgenistin,11）、6"-β-D-木糖染料木苷（6"-β-D-xylosegenistin,12）、降紫香苷（sissotrin,13）和异鸢尾黄素-7-O-β-D-吡喃葡萄糖苷（isotectorigenin-7-O-β-D-glucopyranoside,14）;14 个皂苷类化合物:葛花皂苷 Ⅲ（kakkasaponin Ⅲ,15）、菜豆皂苷 Ⅳ（phaseoside Ⅳ,16）、槐花皂苷Ⅰ（kaikasaponinⅠ,17）、赤豆皂苷Ⅰ（azukisaponin Ⅰ,18）、葛花皂苷 Ⅰ（kakkasaponin Ⅰ,19）、野蓝靛草皂苷 Ⅰ（baptisiasaponin Ⅰ,20）、槐花皂苷 Ⅲ（kaikasaponin Ⅲ,21）、槐花皂苷 Ⅱ（kaikasaponinⅡ,22）、相思子皂醇A-3-O-α-L-吡喃鼠李糖-（1→2）-β-D-吡喃半乳糖-（1→2）-β-D-吡喃葡萄糖醛酸（3-O-α-L-rhamnopyranosyl-（1→2）-β-D-galactopyranosyl-（1→2）-β-D-glucurono-pyranosyl-abrisapogenol A,23）、大豆皂苷 Ⅲ（soyasaponin Ⅲ,24）、大豆皂苷Ⅱ（soyasaponinⅡ,25）、黄芪皂苷 Ⅷ（astragaloside Ⅷ,26）、大豆皂苷 Ⅰ（soyasaponin Ⅰ,27）和山黧豆皂苷（Lathyrus saponin,28）;一个黄酮类化合物:木犀草素（luteolin,29）;一个酚酸类化合物:香草酸（vanillic acid,30）。已知化合物中,化合物6、11-12、14、18、20、22-23、25-26和28为首次从该属植物中分离得到,化合物7-9和13为首次从该种植物中分离得到。2.采用UHPLC/Q-TOF MS技术对鸢尾苷大鼠体内代谢产物的鉴定进行了系统研究:通过与已知对照品比较保留时间和紫外吸收或分析MS裂解规律,鉴定并推测了大鼠口服鸢尾苷（100 mg·kg-1）后,血浆、尿液、胆汁和粪便中46个代谢产物,其中24个为首次报道的鸢尾苷体内代谢产物。鸢尾苷-7-O-位去葡萄糖后发生的葡萄糖醛酸化、去甲基化、去羟基化、去甲氧基化、硫酸化、甲基化、羟基化和还原反应为其体内主要的代谢途径。3.研究了鸢尾苷在大鼠体内的血浆药代动力学:采用HPLC-UV法测定了大鼠血浆中鸢尾黄素-7-O-葡萄糖醛酸-4’-O-硫酸酯、鸢尾黄素-7-O-葡萄糖醛酸苷、鸢尾黄素-7-O-硫酸酯和鸢尾黄素等4个鸢尾苷代谢产物的浓度,并进行了方法学确证。鸢尾黄素-7-O-葡萄糖醛酸苷、鸢尾黄素-7-O-硫酸酯和鸢尾黄素的线性范围分别为0.125～12.5、0.20～16.0和0.025～2.5 μg·mL-1,定量下限分别为125、200和25 ng·mL-1。日内和日间精密度（RSD）均小于15%。准确度在-10.5%～14.5%范围内。3个检测物及内标芦丁在大鼠血浆中的提取回收率均高于70.3%。3个代谢产物在-20℃贮存20天、经3个冻融循环、室温放置24 h及提取后室温放置24 h,各条件下稳定性良好。采用所建立的HPLC-UV法,测定了灌胃给予鸢尾苷的大鼠血浆中4个主要代谢产物的血药浓度,经DAS 2.1.1软件按二室模型处理,得到鸢尾苷代谢产物主要药动学参数如下:鸢尾黄素-7-O-葡萄糖醛酸-4’-O-硫酸酯、鸢尾黄素-7-O-葡萄糖醛酸苷、鸢尾黄素-7-0-硫酸酯和鸢尾黄素的 Tmax（h）分别为 3.50±1.87、3.17±1.81、5.58±3.07 和 4.92±2.87,AUC（0-∞）（μmol·h·mL-1）分别为197±79、198±78、199±91和98±48。3个Ⅱ相代谢产物鸢尾黄素-7-O-葡萄糖醛酸-4’-O-硫酸酯,鸢尾黄素-7-O-葡萄糖醛酸,鸢尾黄素-7-O-硫酸酯的AUC（0-t）分别占鸢尾苷4个代谢物总AUC（0-t）的30.3%,33.9%和22.6%。药时曲线中鸢尾黄素-7-O-葡萄糖醛酸-4’-O-硫酸酯,鸢尾黄素-7-O-硫酸酯和鸢尾黄素分别在1.5 h和8 h观察到两个吸收峰,而鸢尾黄素-7-O-葡萄糖醛酸苷没有发现二次吸收峰。4.研究了鸢尾苷在大鼠体内的排泄动力学:采用UHPLC/Q-TOF MS法,测定不同给药剂量下大鼠尿液和胆汁鸢尾苷主要代谢产物的排泄量,并进行了方法学确证。大鼠尿中鸢尾黄素-7-O-葡萄糖醛酸-4’-O-硫酸酯、鸢尾黄素-7-O-葡萄糖醛酸苷、鸢尾黄素-7-O-硫酸酯、鸢尾黄素、尼泊尔鸢尾异黄酮-7-O-葡萄糖醛酸苷和尼泊尔鸢尾异黄酮的线性范围分别为 0.20～100、0.10～100、0.08～40、0.02～25、0.04～20 和 5.0×10-3～2.0μg·mL-1,定量下限分别为200、100、80、20、40和5 ng·mL-1。日内和日间精密度（RSD）均小于15%。准确度在-13.1%～14.7%范围内。6个检测物及内标大豆苷元在大鼠尿中的提取回收率均高于85.2%。基质效应在87.3%～1 15.0%范围内。6个检测物在-20℃贮存20天,经3个冻融循环、室温放置24 h及提取后室温放置24 h,各条件下稳定性良好。大鼠胆汁中鸢尾黄素-7-0-葡萄糖醛酸-4’-O-硫酸酯、鸢尾黄素-7-0-葡萄糖醛酸苷、鸢尾黄素和尼泊尔鸢尾异黄-7-0-葡萄糖醛酸苷的线性范围分别为0.20～100、0.10～100、0.04～10和0.04～20 μg·mL-1,定量下限分别为200、100、40和40 ng·mL-1。日内和日间精密度（RSD）均小于15%。准确度在-18.1%～3.2%范围内。4个检测物及内标大豆苷元在大鼠胆汁中的提取回收率均高于85.3%。基质效应在85.9%～1 19.1%范围内。4个检测物在-20℃贮存20天、经3个冻融循环、室温放置24 h及提取后室温放置24 h,各条件下稳定性良好。排泄动力学研究结果表明,大鼠灌胃给予鸢尾苷100 mg·g-1和200 mg·kg-1后,72 h内分别有16.9%和15.4%的鸢尾苷以不同形式经肾脏排泄,其中两个主要代谢产物鸢尾黄素-7-O-葡萄糖醛酸苷和鸢尾黄素分别占5.5～5.5%和4.3～4.4%。60 h内分别有7.8%和4.2%的鸢尾苷以鸢尾黄素及6种葡萄糖醛酸和硫酸结合物形式经胆汁排泄,其中两个主要代谢产物鸢尾黄素-7-O-葡萄糖醛酸苷和鸢尾黄素-7-O-葡萄糖醛酸-4’-O-硫酸酯分别占2.3～3.0%和1.4～3.9%。因此,肾脏为鸢尾苷在大鼠体内的主要排泄器官,且在不同给药剂量下,Te-7G均为鸢尾苷在肾脏及胆汁中的主要排泄形式。5.研究了鸢尾苷、葛花苷及其7个主要代谢产物的体外醛糖还原酶抑制活性,鸢尾苷及其代谢产物显示了较强活性,抑制活性（IC50,μM）的强弱顺序为:鸢尾黄素-7-O-硫酸酯（1.36）>鸢尾黄素-7-O-葡萄糖醛酸苷（4.65）>鸢尾黄素（6.43）>鸢尾苷（12.1）>鸢尾黄素-7-O-葡萄糖醛酸-4’-O-硫酸酯（15.1）>鸢尾黄素-4’-O-硫酸酯（15.5）,而葛花苷及其主要代谢产物尼泊尔鸢尾异黄酮-7-O-葡萄糖醛酸苷和尼泊尔鸢尾异黄酮无明显的抑制活性。构效关系解析表明:C-7位糖苷化使抑制活性降低;C-7位葡萄糖醛酸或硫酸化可增强苷元抑制活性;C4’位硫酸化或甲基化可减弱苷元抑制活性。鸢尾苷及其体内代谢产物的醛糖还原酶抑制活性明显强于葛花苷及其代谢产物,提示粉葛花作为糖尿病并发症防治药物的临床价值可能高于野葛花。
倪华丽[3]（2013）在《硫辛酸片的实验研究》文中指出糖尿病患者长期高血糖引发的氧化应激反应是导致神经损伤的重要机理之一。严格控制血糖是预防和延缓神经病变的基础,但血糖控制较理想的患者仍会发生神经病变,因此单靠控制血糖并不能完全达到防治神经病变的目的。这时需要抗氧化剂,以改善氧化应激的失衡,增强抗氧化的防御能力。硫辛酸能通过抑制脂质过氧化,增加神经营养血管的血流量,改善神经传导速度,增加神经Na+-K+-ATP酶活性,保护血管内皮功能,纠正神经肽类缺陷等机制来实现其对神经的保护功能。硫辛酸是安全有效的治疗糖尿病周围神经病变的药物,其对临床症状及神经传导速度均有改善作用。2001年德国有十几家制药企业生产各种硫辛酸制剂,包括注射液、片剂和胶囊。我国已于2000年批准德国史达德公司的硫辛酸注射液进口,其商品名为奥力宝,规格为300mg/12ml/支,目前国内市场上只有硫辛酸注射液和注射用硫辛酸上市销售,而硫辛酸口服制剂尚未获准上市,为此,我公司与山东大学联合开发硫辛酸片,给糖尿病患者提供更多的治疗选择,提高患者长期用药的顺应性。本文首先以体外溶出度作为评价指标,采用微晶纤维素、羧甲基淀粉钠、微粉硅胶、硬脂酸镁等材料制成硫辛酸片,考虑片剂外观、溶出度、含量、硫辛酸低熔点对压片工艺的影响等相关因素,采用单因素试验设计优化了最佳处方和生产工艺,解决了困扰该产品工业化生产时的压片粘冲问题,合理选用辅料,减小了片重,同时最大限度的简化了制备工艺,减低了生产成本。三批样品的溶出度测定结果表明,硫辛酸片溶出重现性及每一批样品的溶出均一性均良好,说明硫辛酸片处方组成合理,工艺稳定。其次,建立了高效液相法（HPLC法）测定硫辛酸原料和片剂的有关物质,建立了紫外—可见分光光度法测定硫辛酸片的溶出百分率和含量；同时对该片剂的外观、鉴别、重量差异、脆碎度等质量指标进行了研究,最终确立了硫辛酸片完整的质量标准并通过国家药监部门注册。最后,对硫辛酸片进行了稳定性考察,包括影响因素试验、加速试验和长期留样试验。因本品熔点较低（60℃～62℃）,高温实验选择温度为25℃和40℃。试验结果表明,硫辛酸片经光照试验,有关物质有明显增加；高温25℃、40℃试验,各项指标均符合规定,有关物质略有增加；在高湿度条件下除略有增重外,其余各项指标均符合规定。说明本品应避光、密闭、凉暗处保存。6个月加速稳定性试验和18个月长期稳定性试验结果表明：各项指标与0天比较,有关物质有所升高,其它项目无显着性变化,符合规定要求,有效期暂定为12个月。结论：以微晶纤维素为填充剂、羧甲基淀粉钠为崩解剂、微粉硅胶和硬脂酸镁为润滑剂制备的硫辛酸片,处方组成合理,工艺稳定,质量达到了预期要求。
景贤[4]（2013）在《杜仲木脂素对血管紧张素Ⅱ诱导的大鼠肾小球系膜细胞增殖的影响及其机制》文中研究指明目的：研究杜仲木脂素对血管紧张素Ⅱ诱导的大鼠肾小球系膜细胞增殖的影响及其机制。方法：采用大鼠肾小球系膜细胞（HBZY-1）作为实验材料,实验共分为6组：空白对照组、Ang Ⅱ诱导模型组（10-8mol/L Ang Ⅱ）、醛糖还原酶抑制剂依帕司他组（10-8mol/L Ang Ⅱ+20μmol/L依帕司他）以及低浓度（10-8mol/LAng Ⅱ+20mg/L杜仲木脂素）、中浓度（10-8mol/L Ang Ⅱ+40mg.L杜仲木脂素）和高浓度杜仲木脂素组（10-8mol/L Ang Ⅱ+80mg／L杜仲木脂素）。各组细胞在含10%胎牛血清培养基中孵育24、36、48h,采用MTT一步法检测OD490值来评估细胞数目；采用流式细胞仪检测各组细胞周期和细胞凋亡；采用实时荧光定量聚合酶链式反应（RT-qPCR）法和蛋白质印迹（Western blot）法检测细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂-P21、P27、细胞凋亡相关基因-Bax、Bcl-2和醛糖还原酶（AR）的mRNA和蛋白表达水平；采用紫外法检测细胞内AR的活性。结果：（1）与对照组相比,模型组在含10%胎牛血清培养基中孵育48h,细胞数目显着增加,差异具有统计学意义（1.91±0.06vs1.49±0.08,P<0.001）；与模型组比较,依帕司他和不同浓度木脂素组细胞数目减少,差异均具有统计学意义（1.60±0.04,1.60±0.03,1.58±0.07,1.52±0.04vs1.91±0.06:P值均小于0.001）。提示Ang Ⅱ可促进大鼠肾小球系膜细胞增殖,依帕司他和杜仲木脂素可抑制增殖。（2）与对照组相比,模型组G1期细胞比例明显减少（69.2%±0.3%vs73.9%±0.6%,P=0.024）,S期细胞明显增多（22.4%±1.1%vs12.6%±0.2%,P<0.001）,差异均具有统计学意义；与模型组相比,依帕司他组和不同浓度杜仲木脂素组可抑制细胞进入S期,S期细胞比例明显下降（11.1%±0.4%,14.0%±0.6%,10.1%±0.2%,7.1%±0.7%vs22.4%±1.1%；P值均小于0.001）,四组中高浓度杜仲木脂素组G1期的细胞比例增大具有统计学意义（76.4%±1.4%,73.5%±2.5%,76.9%±4.1%,77.6%±0.7%vs69.2%±0.3%；P=0.136,P=0.766,P=0.719,P=0.009）。提示Ang⒈可以诱导静止细胞进入增殖活跃期,而依帕司他和杜仲木脂素可以阻止系膜细胞由G1期进入S期,将细胞阻滞在G1期,从而抑制增殖。（3）与对照组相比,模型组P21.P27mRNA水平显着降低（P21：0.31±0.01vs1.00±0.03,P<0.001;P27:0.30±0.03vs1.00±0.02,P<0.001）,差异均具有统计学意义；与模型组相比,依帕司他组和不同浓度杜仲木脂素组P21、P27mRNA水平均显着高于模型组（P21:1.38±0.07,1.18±0.05,1.34±0.06,1.78±0.11vs1.00±0.03,P值均小于0.001;P27:1.45±0.05,1.17±0.05,1.50±0.06,2.10±0.03vs1.00±0.02,P值均小于0.001）,差异均具有统计学意义。与mRNA表达相似,模型组P21、P27蛋白水平显着降低（P21：0.52±0.06vs1.00±0.14,P=0.004；P27:0.72±0.02vs1.00±0.12,P<0.001）,差异均具有统计学意义；与模型组相比,依帕司他组和不同浓度杜仲木脂素组P21、P27蛋白水平均显着高于模型组（P21:3.21±0.12,2.23±0.15,3.23±0.23,5.24±0.22vs0.52±0.06,P值均小于0.001;P27:2.36±0.04,1.96±0.06,2.24±0.06,3.14±0.06vs0.72±0.02,P值均小于0.001）,差异均具有统计学意义。提示周期素依赖激酶抑制因子P21和P27在依帕司他和杜仲木脂素调节HBZY-1细胞周期过程中发挥重要作用。（4）与对照组相比,模型组细胞的凋亡率显着高于对照组（10.5%±0.3%vs8.7%±0.3%,P=0.001）,差异均具有统计学意义；与模型组相比,依帕司他组和不同浓度杜仲木脂素组凋亡率显着增高（17.9%±0.6%,16.1%±0.3%,18.7%±0.2%,22.5%±0.9%vs10.5%±0.3%;P值均小于0.001）,差异具有统计学意义,且杜仲木脂素浓度越大,凋亡率越高。提示依帕司他和杜仲木脂素可通过促使细胞凋亡的方式消除活化增殖的HBZY-1。（5）与对照组相比,模型组Bax、Bcl-2mRNA水平显着增高（Bax:1.70±0.02vs1.00±0.08,P<0.001;Bcl-2:1.34±0.06vs1.00±0.03,P<0.001）,差异具有统计学意义；与Ang Ⅱ组相比,依帕司他组和不同浓度杜仲木脂素组的Bax mRNA水平均显着高于模型组（2.25±0.02,1.89±0.02,2.30±0.01,3.29±0.10vs1.00±0.08；P<0.001,P=0.001,P<0.001, P<0.001）,差异具有统计学意义,且杜仲木脂素浓度越大,Bax mRNA水平越高；而依帕司他组和不同浓度杜仲木脂素组的Bcl-2mRNA水平与模型组无统计学差异（1.43±0.02,1.31±0.05,1.34±0.07,1.28±0.04vs1.34±0.06;P=0.056,P=0.435,P=0.942,P=0.167）。与mRNA表达相似,模型组Bax、Bcl-2蛋白水平着增高（Bax:1.81±0.04vs1.00±0.05,P<0.001;Bcl-2:2.24±0.101vs1.00±0.10,P<0.001）差异具有统计学意义；与Ang Ⅱ组相比,依帕司他组和不同浓度杜仲木脂素组的Bax蛋白水平均显着高于模型组（2.29±0.05,2.13±0.04,2.39±0.04,3.15±0.06vs1.81±0.04:P值均小于0.001）,差异具有统计学意义,且杜仲木脂素浓度越大,Bax蛋白水平越高；而依帕司他组和不同浓度杜仲木脂素组的Bcl-2蛋白水平与模型组无统计学差异（2.21±0.09,2.31±0.12,2.28±0.12,2.29±0.02vs2.24±0.10;P=0.769,P=0.365, P=0.617,P=0.481）.提示细胞凋亡相关基因Bax和Bcl-2的表达在依帕司他和杜仲木脂素调节HBZY-1细胞凋亡过程中发挥重要作用。（6）与对照组相比,模型组细胞内AR活性明显增加（0.19±0.03vsw0.14±0.01,P=0.012）,差异具有统计学意义；与模型组相比,依帕司他组和不同浓度杜仲木脂素组细胞内AR活性显着下降（0.11±0.01,0.11±0.01,0.11±0.01,0.12±0.03vs0.19±0.03;P=0.001,P<0.001,P=0.001, P=0.002）,但四组之间并无明显差异。提示活化的AR可能会诱导HBZY-1的增殖,抑制AR的活性可以抑制HBZY-1的增殖。（7）与对照组相比,模型组能够显着增加AR（1.35±0.04vs1.00±O.11,P<0.001）mRNA水平,差异具有统计学意义；与模型组相比,依帕司他组的AR mRNA水平较模型组增加,差异具有统计学意义（3.78±0.13vs1.35±0.04,P<0.001）:不同浓度杜仲木脂素均使AR mRNA水平低于模型组,差异具有统计学意义（1.08±0.03,0.98±0.09,0.86±0.08vs1.35±0.04;P值均小于0.001）。与mRNA表达相似,模型组AR蛋白水平显着升高（2.02±0.08vs1,00±0.08,P=0.003）,差异具有统计学意义；与模型组相比,依帕司他组的AR蛋白水平较模型组显着增加（3.13±0.24vs2.02±0.08,P=0.001）,不同浓度杜仲木脂素均使AR蛋白水平显着低于模型组（0.52±0.17,0.66±0.22,0.45±0.23vs2.02±0.08;P值均小于0.001）,但不同杜仲木脂素浓度组间差异无统计学意义。提示AR的表达在依帕司他和杜仲木脂素抑制HBZY-1细胞增殖过程中发挥重要作用。结论：依帕司他和杜仲木脂素能明显抑制Ang Ⅱ诱导的系膜细胞增殖,其机制可能与其影响细胞周期调节基因P21和P27及细胞凋亡调节基因Bax的表达有关；AR可能在此过程中发挥了重要作用。
李玲[5]（2011）在《杜仲木脂素对高血压肾损害的保护作用及机制研究》文中指出背景：醛糖还原酶（Aldose Reductase, AR）属于氧化应激敏感性酶,以单体形式在体内广泛分布。在肾脏,氧化应激（ROS增加）、炎症反应和TGF-β均可以激活AR,引起成纤维细胞和肾小球系膜细胞的增殖、肾小管上皮细胞转分化和细胞外基质（ECM）沉积,最终导致肾小球硬化及间质纤维化,而后者正是高血压引起肾脏损害的重要病理基础。同时,前期实验证明,AR活性增高与高血压心室重构和血管重构相关；给予AR抑制剂（依帕司他）,上述病理变化明显改善。杜仲木脂素是我们从杜仲中提取的杜仲降压的有效部位。预实验表明,杜仲木脂素可使自发性高血压大鼠心肌中AR的表达和活性下降,对高血压心肌损伤具有保护作用。因此,我们推测杜仲木脂素可以抑制肾脏AR,进而改善高血压导致的肾损害。目的：研究杜仲木脂素对肾脏醛糖还原酶的作用,探讨其保护高血压肾损害的作用机制。方法：实验分为动物实验和细胞实验两大部分。动物实验为5组,每组7只,连续饲养16周。分别为1)阴性对照组：正常血压大鼠（WKY）+蒸馏水、2)模型组：自发性高血压大鼠（SHR）+蒸馏水、3)阳性对照组：自发性高血压大鼠（SHR）+卡托普利（100mg·kg-1·d-1）、4)自发性高血压大鼠（SHR）+依帕司他（100 mg·kg-1·d-1）和5)自发性高血压大鼠（SHR）+杜仲木脂素（300 mg-1·kg-1·d-1）。尾动脉血压监测四周一次。25周龄时,测定肾功能指标：晨尿中NAG酶、12小时尿中微量白蛋白和尿肌酐的量。离体后通过电镜投射、天狼星红染色进行病理形态学检测,肾小球免疫组化检测AR蛋白表达。细胞实验通过AngⅡ诱导造模。进一步使用MTT检测系膜细胞的增殖情况,realtime PCR检测AR的mRNA表达情况。结果：动物实验中, （1）与SHR大鼠组相比,卡托普利、杜仲木脂素组平均动脉压下降,依帕司他组血压无明显改变。（2）卡托普利、依帕司他和杜仲木脂素明显降低SHR大鼠的NAG酶的活性（P<0.05）。与SHR组大鼠比较,卡托普利、杜仲木脂素和依帕司他可以显着降低比值K=微量白蛋白（ALB）/尿肌酐（UCR）（P<0.05）。（3）WKY正常对照组基底膜边缘清晰,粗细均匀,SHR大鼠组肾小球基底膜表现为厚薄不均、广泛撕裂分层,杜仲木脂素组和依帕司他组较SHR组基底膜边线要规则清晰,撕裂分层现象明显改善。尽管卡托普利组基底膜边线清晰度升高,但仍存在厚薄不均现象,未能明显改善高血压所至的基底膜损坏。（4）SHR组、卡托普利组、依帕司他组和杜仲木脂素组胶原容积分数分别为：0.98±0.27,2.23±0.39,1.43±0.49,1.23±0.22,1.51±0.51。卡托普利、依帕司他和杜仲木脂素均可降低SHR大鼠肾皮质微血管外Ⅲ型胶原的表达量（P<0.05）。细胞实验中,洛沙坦、依帕司他和杜仲木脂素均可以抵抗AngⅡ诱导的系膜细胞增殖。48、72 h细胞数目较模型组明显减少（P<0.05）。杜仲木脂素作用效果未能呈现明显的剂量依赖性。（5）WKY组、SHR组、卡托普利组、依帕司他组和杜仲木脂素组积分光密度分别为：0.028±0.010、0.056±0.007、0.030±0.009、0.016±0.007和0.030±0.007。动物实验中卡托普利、依帕司他和杜仲木脂素组AR蛋白表达量较SHR组而言,有明显降低的趋势（P<0.05）。且细胞实验中洛沙坦、依帕司他和杜仲木脂素均可降低AR的mRNA表达,但杜仲木脂素作用效果未呈明显的剂量依赖性结论：（1）、SHR大鼠肾脏组织中醛糖还原酶表达增高；（2）杜仲木脂素和卡托普利可抑制肾脏中醛糖还原酶的表达；（3）、杜仲木脂素可能通过抑制Ⅲ型胶原的表达和系膜细胞的增殖,保护高血压导致的肾损害。
石健[6]（2009）在《复方雷尼替丁分散片和盐酸二甲双胍肠溶微丸胶囊的人体生物等效性研究》文中研究表明目的：建立血浆中雷尼替丁、铋和二甲双胍浓度测定的方法,并应用于药物制剂的人体生物等效性研究。方法：雷尼替丁血浆样品碱化后经乙酸乙酯萃取,以甲醇-2%冰醋酸水溶液-三乙胺（15：84：1,v/v/v）为流动相,法莫替丁为内标,采用Diamonsil C18柱（150 mm×4.6 mm,5μm）分离,利用紫外检测器进行定量分析,检测波长为320 nm。铋血浆样品经硝酸硝化处理后,以铊为内标,采用电感耦合等离子体仪进行离子化,利用质谱作为检测器进行分析,检测的质荷比为205（205T1）和209（209Bi）。二甲双胍血浆样品用乙腈沉淀蛋白法进行处理,以乙腈-0.03 mol·L-1磷酸二氢钾水溶液（含5 mmol·L-1十二烷基硫酸钠）（32.5：67.5,v／v）为流动相,阿替洛尔为内标,采用Diamonsil C18柱（150 mm×4.6 mm,5μm）分离,利用紫外检测器进行定量分析,检测波长为233nm。结果：雷尼替丁的线性范围为15-1500 ng·mL-1,定量下限为15 ng·mL-1,日内和日间精密度（RSD）均小于7.7%,准确度在94.3%-100.0%之间,低、中、高3个浓度样品的提取回收率分别为84.4%、83.4%和77.6%。该方法已应用于雷尼替丁两种制剂的生物等效性研究中,20名健康受试者单剂量口服含雷尼替丁150 mg的复方雷尼替丁分散片和复方雷尼替丁胶囊后,药动学参数分别为：Cmax（609±188）, （615±227） ng·mL-1, Tmax（2.5±0.5）, （2.6±0.4） h, AUC0-t（2627±801）, （2687±779） ng·h·mL-1, AUC0-∞（2788±833）, （2851±787） ng·h·mL-1, t1/2（5.31±1.73）, （5.20±2.04） h。铋的线性范围0.4-100 ng·mL-1,定量下限为0.4 ng·mL-1,日内和日间精密度（RSD）均小于7.7%,准确度在98.2%-100.4%之间,低、中、高3个浓度样品的提取回收率分别为80.3%、81.0%和84.3%。该方法已应用于铋两种制剂的生物等效性研究中,20名健康受试者单剂量口服含铋110 mg的受试制剂和参比制剂后,药动学参数分别为：Cmax（36.3±21.8）, （35.1±22.8）ng·mL-1, Tmax（0.73±0.31）, （0.76±0.36） h, AUC0-t（135.9±82.7）, （133.8±85.7） ng·h·mL-1, AUC0-∞（161.7±99.1）, （157.4±101.5） ng·h·mL-1, t1/2（10.92±3.10）, （11.04±3.14） h。二甲双胍的线性范围为20-5000ng·mL-1,定量下限为20 ng·mL-1,日内和日间精密度（RSD）均小于8.8%,准确度在96.1%-104.3%之间,低、中、高3个浓度样品的提取回收率分别为93.8%、92.0%和90.8%。该方法已应用于二甲双胍两种制剂的生物等效性研究中,20名健康受试者单剂量口服含二甲双胍1000 mg的盐酸二甲双胍肠溶微丸胶囊和盐酸二甲双胍肠溶片后,药动学参数分别为：Cmax（1729±483）, （1715±456） ng·mL-1,Tmax（4.1±0.9）, （4.6±0.9） h, AUC0-t（9322±2499）, （9214±2501）ng·h·mL-1, AUC0-∞（9594±2589）, （9511±2596） ng·h·mL-1, t1/2（4.17±0.54）, （4.27±0.52） h。结论：三种方法分别用于测定雷尼替丁、铋和二甲双胍批量血浆样品的浓度,具有灵敏度高、专属性强、操作简便快速等特点,适用于雷尼替丁、铋和二甲双胍药物动力学及其制剂生物等效性的研究。
项振玲[7]（2009）在《格列本脲缓释片的研制》文中研究指明目的:筛选格列本脲缓释片的处方,建立其血药浓度的测定方法。方法:本文以体外释放度为指标考察了HPMC的粘度、不同稀释剂、不同粘合剂以及压片压力对格列本脲缓释片释放度的影响,确定了以HPMC为亲水凝胶缓释骨架、乳糖、乙基纤维素为稀释剂和70%乙醇溶液为润湿剂的缓释片处方。采用L9（34）正交设计表对格列本脲缓释片的处方进行了优化筛选,选择HPMC、乙基纤维素和乳糖为三个因素,HPMC取40mg、50mg和60mg三个水平,乙基纤维素取10mg、20mg和30mg三个水平,乳糖取80mg、100mg和120mg三个水平,测定不同处方的体外释放度,对处方进行了筛选,选出最佳处方。结果:对缓释片的体外释药机理进行了初步研究。几种释药模型拟合结果表明,体外释放度曲线符合Weibull方程LnLn（1/（1-F））=1.1176lnt-1.8746（r=0.9998）。方程Ritger-Peppas拟合得释放参数n=0.7549,介于0.45-0.89之间,说明本缓释片的释放过程为扩散和溶蚀并存,符合缓释片特性。建立了高效液相色谱法用于体外释放度的测定。格列本脲在0.5μg.mL-1～12μg.mL-1浓度范围内药物浓度与峰面积线性关系良好A=9948.3C+30.851（r=0.9999）,低、中、高三种浓度的平均回收率为100.2%、99.83%、99.70%;日内精密度分别为1.7%、1.4%、1.1%;日间精密度分别为1.6%、1.3%、1.0%均小于2%。表明本方法准确、可靠、重现性好。建立了简便、准确、可靠的高效液相色谱法用于测定格列本脲的血浆药物浓度。格列本脲在3 ng·mL-1～300 ng·mL-1范围内浓度与峰面积比呈现良好线性关系,Y=0.0229X+0.0309（r=0.9999）;最低检测限为3 ng·mL-1;低、中、高三种浓度的平均绝对回收率为70.84%、71.00%、74.41%;方法回收率分别为96.23%、97.54%、95.47%;日内精密度分别为2.9%、3.2%、3.2%;日间精密度分别为1.3%、2.6%、3.6%均小于5%。结论:该制剂处方合理,制备工艺可行。含量测定方法灵敏度高、准确性好且简便易行。
文柳静[8]（2007）在《降糖药研究进展》文中提出
郑专杰[9]（2006）在《rhGLP-1（7-36）在中国健康受试者中的安全耐受性与药代动力学研究》文中研究说明目的:依据药物临床质量试验管理规范（GCP）,研究中国健康志愿者单次及多次皮下注射rhGLP-1（7-36）的药效动力学（PD）;建立血浆rhGLP-1（7-36）浓度的特异性强、快速、灵敏、可靠的检测方法;依据药物临床试验管理规范,研究中国志愿者单次及多次皮下注射rhGLP-1（7-36）的药代动力学（PK）;探讨rhGLP-1（7-36）的PK/PD相关性,为进一步确定临床给药方案提供依据。 方法:（1）筛选42个健康志愿者,男女各半,随机分层至7个剂量组:0.1、0.2、0.25、0.3、0.35、0.4、0.45mg,分别接受单次皮下注射rhGLP-1（7-36）的安全耐受性试验。筛选10名健康受试者,男女各半,接受连续多次给药耐受性试验,0.2mg,每日3次,连续5日。给药前后观察症状、体征及各项实验室检查指标,数据进行方差分析。并密切观察试验过程中的不良反应。（2）采用酶联免疫吸附分析（ELISA）技术对rhGLP-1（7-36）的标准品和人体血浆样本进行定量检测,考察其特异性、灵敏度、测量范围、重现性和回收率。（3）筛选12名健康志愿者,男女各半,分别皮下注射rhGLP-1（7-36）0.1、0.2、0.25mg,进行单次给药药代动力学研究;并考察10名健康志愿者皮下注射0.2mg,每天3次,连续5日的多次给药药代动力学。采用本试验建立的荧光ELISA方法测定血药浓度,DAS2.0软件计算药代动力学参数,考察其单次给药的药代动力学特点;（4）结合PK/PD数据,分析胰岛素水平、血糖与给药剂量的关系,及血药浓度与血糖之间的关系综合确定rhGLP-1（7-36）的性质。 结果:（1）单次给药0.1、0.2、0.25mg,3个剂量组可以安全耐受,0.3mg剂量组超过半数受试者出现恶心呕吐等轻度不良反应,故其他3个高剂量组未进行试验;多剂量给药0.2mg未发生严重不良反应。症状、体征及各项实验室检查指标均在正常范围。（2）本实验建立的测定血浆rhGLP-1（7-36）浓度荧光ELISA测定方法其测定的特异性强,灵敏度、测量范围、重现性和回收率符合生物制品药代动力学研究的测定方法学要求。（3）12名健康受试者单
余俊先[10]（2006）在《黄芪甲苷和苄达赖氨酸防治糖尿病周围神经病变的药效学、药动学及PD-PK结合模型研究》文中提出背景 糖尿病周围神经病变（diabetic peripheral neuropathy，DPN）是糖尿病最常见的并发症，引起很高的致死率和致残率。据统计，糖尿病患者中有30％的住院病人和20％的非住院病人罹受着该疾病之苦。临床资料和动物实验显示，高血糖引起的生化功能紊乱启动DPN的发生；周围神经血流量减少引起的缺血缺氧导致神经传导速度下降，多元醇通路激活、氧化应激损伤、高级糖基化终产物（advanced glycation end products，AGEs）堆积、肌醇耗竭、Na+,K+-ATPase活性降低、血管内皮NO合酶减少、游离脂肪酸代谢异常和神经营养因子缺乏等诱因的共同作用，促使DPN的发生发展。DPN对神经功能的损害为不可逆，目前临床也缺乏有效的治疗药物，因而早期的预防用药显得尤为重要。 本课题组在1984年最早报道了黄芪甲苷的抗炎作用，此后研究了AGS-Ⅳ的其它诸多药理活性。AGS-Ⅳ的药理作用包括抗炎、免疫调节作用、降血压、抗心肌损伤、抗氧化应激、抗肝损伤、抗衰老以及防治糖尿病肾病等。鉴于糖尿病肾病发病机制与DPN有许多共同之处，我们拟研究AGS-Ⅳ对DPN的作用。 苄达赖氨酸（bendazac lysine，BDL）是一个抗蛋白变性治疗糖性白内
二、醛糖还原酶抑制剂依帕司他胶囊和片剂的人体生物等效性（论文开题报告）
（1）论文研究背景及目的
此处内容要求：
首先简单简介论文所研究问题的基本概念和背景，再而简单明了地指出论文所要研究解决的具体问题，并提出你的论文准备的观点或解决方法。
写法范例：
本文主要提出一款精简64位RISC处理器存储管理单元结构并详细分析其设计过程。在该MMU结构中,TLB采用叁个分离的TLB,TLB采用基于内容查找的相联存储器并行查找,支持粗粒度为64KB和细粒度为4KB两种页面大小,采用多级分层页表结构映射地址空间,并详细论述了四级页表转换过程,TLB结构组织等。该MMU结构将作为该处理器存储系统实现的一个重要组成部分。
（2）本文研究方法
调查法：该方法是有目的、有系统的搜集有关研究对象的具体信息。
观察法：用自己的感官和辅助工具直接观察研究对象从而得到有关信息。
实验法：通过主支变革、控制研究对象来发现与确认事物间的因果关系。
文献研究法：通过调查文献来获得资料，从而全面的、正确的了解掌握研究方法。
实证研究法：依据现有的科学理论和实践的需要提出设计。
定性分析法：对研究对象进行“质”的方面的研究，这个方法需要计算的数据较少。
定量分析法：通过具体的数字，使人们对研究对象的认识进一步精确化。
跨学科研究法：运用多学科的理论、方法和成果从整体上对某一课题进行研究。
功能分析法：这是社会科学用来分析社会现象的一种方法，从某一功能出发研究多个方面的影响。
模拟法：通过创设一个与原型相似的模型来间接研究原型某种特性的一种形容方法。
三、醛糖还原酶抑制剂依帕司他胶囊和片剂的人体生物等效性（论文提纲范文）
（1）益气养阴活血法干预糖尿病早期微血管病变的多中心临床研究（论文提纲范文）
| 中文摘要 |
| ABSTRACT |
| 前言 |
| 第一部分 文献研究糖尿病微血管病变的中西医治疗现状 |
| (一) 糖尿病微血管病变的西医治疗现状 |
| 1 糖尿病相关治疗 |
| 1.1 控制血糖 |
| 1.2 控制血压 |
| 1.3 控制血脂 |
| 2 糖尿病微血管病变的药物治疗 |
| 2.1 糖基化终末产物（AGEs)拮抗剂 |
| 2.2 醛糖还原酶抑制剂（ARI) |
| 2.3 抗氧化剂 |
| 2.4 蛋白激酶C抑制剂(PKCI) |
| 2.5 己糖胺途径抑制剂 |
| 2.6 其他 |
| 3 糖尿病微血管病变的非药物治疗 |
| 3.1 糖尿病视网膜病变的非药物治疗 |
| 3.2 糖尿病肾病的非药物治疗 |
| (二) 糖尿病微血管病变的中医治疗现状 |
| 1 中医对DR、DN等糖尿病微血管病变的认识 |
| 1.1 病名 |
| 1.2 病因病机 |
| 1.3 辨证分型与证候分布 |
| 2 中医对DR、DN等糖尿病微血管病变的治疗现状 |
| 2.1 单味中药及中药提取物治疗 |
| 2.2 复方中药及中成药治疗 |
| (三) 讨论 |
| (四) 小结 |
| 第二部分 临床研究益气养阴活血法干预糖尿病早期微血管病变的多中心临床研究 |
| (一) 研究目的 |
| (二) 材料与方法 |
| 1 设计类型及原则 |
| 1.1 研究设计 |
| 1.2 样本含量（需要计算过程的文字说明） |
| 1.3 随机方法 |
| 1.4 对照 |
| 1.5 盲法设计 |
| 2 研究人群 |
| 2.1 病例来源 |
| 2.2 诊断标准 |
| 2.3 纳入标准 |
| 2.4 排除标准 |
| 2.5 中止临床试验的标准 |
| 2.6 脱落标准 |
| 2.7 剔除标准 |
| 3 治疗方案 |
| 3.1 研究药物 |
| 3.2 基础治疗 |
| 3.3 用药方法 |
| 3.4 疗程 |
| 3.5 禁忌症 |
| 4 观察指标 |
| 4.1 一般记录项目 |
| 4.2 疗效性指标 |
| 4.3 安全性指标 |
| 4.4 卫生经济学评价 |
| 4.5 观测时点 |
| 5 疗效判定 |
| 5.1 中医证候学评价 |
| 5.2 疗效性指标 |
| 5.3 生存质量评价 |
| 6 不良事件观察与分析 |
| 6.1 本次试验可能出现的不良事件 |
| 6.2 不良事件的判定 |
| 6.3 不良事件的记录 |
| 6.4 不良事件的处理 |
| 7 质量控制与质量保证体系 |
| 7.1 研究影响因素的分析 |
| 7.2 检测指标（理化指标、置表等）采集要求 |
| 7.3 研究者培训 |
| 7.4 提高受试者依从性 |
| 7.5 质量控制与质量保证体系 |
| 8 数据管理 |
| 8.1 源文件定义 |
| 8.2 数据的记录与报告 |
| 8.3 数据核查的规定 |
| 9 统计分析 |
| 9.1 分析数据集 |
| 9.2 统计分析内容 |
| 9.3 统计分析方法 |
| 9.4 统计软件 |
| 10 伦理学原则 |
| 10.1 伦理审查体系 |
| 10.2 知情同意 |
| 10.3 受益与风险 |
| 10.4 提前中止研究 |
| 10.5 研究结束后的后续医疗安排 |
| 11 总结与资料保存 |
| (三) 研究结果 |
| 1 病例采集与分布情况 |
| 1.1 病例采集分布情况 |
| 1.2 采集病例的病种构成情况 |
| 2 可比性分析 |
| 2.1 一般记录项目 |
| 2.2 疗效指标 |
| 3 疗效分析 |
| 3.1 治疗后第12周(治疗结束)疗效分析 |
| 3.2 治疗后第36周(随访期)疗效分析 |
| 4 安全性分析 |
| 4.1 肝肾功能 |
| 4.2 胃肠道反应 |
| 4.3 三大常规 |
| 4.4 心电图 |
| 5 卫生经济学评价 |
| (四) 讨论 |
| 1 关于本研究中病变“早期”的内涵 |
| 1.1 糖尿病视网膜病变分期中的“早期” |
| 1.2 糖尿病肾病分期中的“早期” |
| 1.3 本研究中的“早期” |
| 2 “治未病”理论对糖尿病微血管病变防治的指导意义 |
| 2.1 中医学“治未病”理论阐述 |
| 2.2 “治未病”理论对糖尿病微血管病变防治的指导意义 |
| 3 本研究中“眼肾同治”的理论基础 |
| 3.1 中医整体观念指导下的辨证论治 |
| 3.2 西医理论视野下的“眼肾同治” |
| 4 研究结果分析 |
| 4.1 疗效分析 |
| 4.2 安全性分析 |
| 5 创新点与意义 |
| 6 不足与展望 |
| (五) 研究结论 |
| 参考文献 |
| 附录 |
| 致谢 |
| 文献综述 |
| 参考文献 |
（2）粉葛花化学成分及其活性成分鸢尾苷大鼠体内代谢的研究（论文提纲范文）
| 摘要 |
| ABSTRACT |
| ABBREVATION |
| 第一章 葛花及鸢尾苷的研究概况 |
| 1.1 葛花的研究概况 |
| 1.1.1 本草考证 |
| 1.1.2 资源分布 |
| 1.1.3 化学成分 |
| 1.1.4 药理及毒理学研究 |
| 1.1.5 葛花的临床应用 |
| 1.2 鸢尾苷的研究概况 |
| 1.2.1 药理研究 |
| 1.2.2 鸢尾苷的临床应用 |
| 1.2.3 定量分析方法 |
| 1.2.4 代谢研究 |
| 1.3 立题依据 |
| 第二章 粉葛花「the flowers of Pueraria thomsonii Benth.」化学成分的研究 |
| 2.1 绪言 |
| 2.2 葛花化学成分的分离与结构解析 |
| 2.2.1 新化合物的结构解析 |
| 2.2.2 已知化合物的结构解析 |
| 2.3 实验部分 |
| 2.3.1 仪器和材料 |
| 2.3.2 提取与分离 |
| 2.3.3 结构鉴定数据 |
| 2.4 小结 |
| 第三章 鸢尾苷大鼠体内代谢产物的鉴定研究 |
| 3.1 绪言 |
| 3.2 实验部分 |
| 3.2.1 材料与试剂 |
| 3.2.2 仪器与设备 |
| 3.2.3 实验动物 |
| 3.2.4 给药方案与生物样品的收集 |
| 3.2.5 样品的预处理 |
| 3.2.6 UHPLC/Q-TOF MS测定条件 |
| 3.2.7 Metabolynx~(TM)参数设置 |
| 3.3 结果 |
| 3.3.1 鸢尾苷的裂解规律 |
| 3.3.2 血浆、尿液、胆汁和粪便中代谢产物的鉴定 |
| 3.3.3 Ⅰ相代谢产物的鉴定 |
| 3.3.4 Ⅱ相代谢产物的鉴定 |
| 3.4 血浆、尿液、胆汁和粪便中各代谢产物的相对含量 |
| 3.5 讨论 |
| 3.6 小结 |
| 第四章 鸢尾苷大鼠血浆药代动力学研究 |
| 4.1 绪言 |
| 4.2 实验部分 |
| 4.2.1 材料与试剂 |
| 4.2.2 仪器与设备 |
| 4.2.3 实验动物 |
| 4.2.4 标准溶液的配制 |
| 4.2.5 给药方案与血浆样品的收集 |
| 4.2.6 样品的预处理 |
| 4.2.7 血浆样品的测定 |
| 4.2.8 HPLC测定条件 |
| 4.3 结果 |
| 4.3.1 血中代谢产物的鉴定 |
| 4.3.2 大鼠血浆药代动力学研究 |
| 4.4 讨论 |
| 4.5 小结 |
| 第五章 鸢尾苷大鼠体内的排泄研究 |
| 5.1 绪言 |
| 5.2 实验部分 |
| 5.2.1 药品与试剂 |
| 5.2.2 仪器与设备 |
| 5.2.3 实验动物 |
| 5.2.4 UHPLC/Q-TOF MS测定条件 |
| 5.2.5 标准溶液的配制 |
| 5.2.6 给药方案与样品的收集 |
| 5.2.7 样品的预处理 |
| 5.2.8 数据处理 |
| 5.3 结果与讨论 |
| 5.3.1 鸢尾苷的尿液排泄研究 |
| 5.3.2 鸢尾苷的胆汁排泄研究 |
| 5.4 小结 |
| 第六章 鸢尾苷体内代谢产物对醛糖还原酶抑制活性的研究 |
| 6.1 绪言 |
| 6.2 实验部分 |
| 6.2.1 实验材料、仪器和试药 |
| 6.2.2 实验方法 |
| 6.3 结果与讨论 |
| 6.3.1 鸢尾苷及其代谢产物的醛糖还原酶抑制活性 |
| 6.3.2 构效关系研究 |
| 6.3.3 讨论 |
| 6.4 小结 |
| 结论 |
| 参考文献 |
| 发表论文 |
| 致谢 |
| 附图 |
| 附录 |
（3）硫辛酸片的实验研究（论文提纲范文）
| 中文摘要 |
| Abstract |
| 前言 |
| 第一部分 硫辛酸片处方与工艺研究 |
| 1 实验材料与仪器 |
| 1.1 材料 |
| 1.2 仪器 |
| 2. 实验方法与结果 |
| 2.1 硫辛酸片规格的拟定 |
| 2.2 硫辛酸片制备工艺的确定 |
| 2.3 处方的确定 |
| 2.4 制备工艺参数的确定 |
| 2.5 最佳处方和工艺的验证 |
| 3 讨论 |
| 4 结论 |
| 第二部分 硫辛酸片质量标准的研究 |
| 1 实验材料与仪器 |
| 1.1 材料 |
| 1.2 仪器 |
| 2 实验方法与结果 |
| 2.1 性状 |
| 2.2 鉴别 |
| 2.3 有关物质HPLC测定方法的建立 |
| 2.4 紫外分光光度法的建立 |
| 2.5 重量差异测定方法建立 |
| 2.6 脆碎度测定方法建立 |
| 2.7 储存条件确定 |
| 2.8 硫辛酸片质量标准 |
| 2.9 质量标准及检验方法确认 |
| 3 讨论 |
| 4 结论 |
| 第三部分 硫辛酸片稳定性研究 |
| 1 实验材料与仪器 |
| 1.1 材料 |
| 1.2 仪器 |
| 2 实验方法与结果 |
| 2.1 质量标准 |
| 2.2 三批稳定性考察样品的准备 |
| 2.3 硫辛酸片的稳定性研究 |
| 3 讨论 |
| 4 结论 |
| 全文结论 |
| 创新点 |
| 展望 |
| 参考文献 |
| 致谢 |
| 攻读学位期间发表的学术论文目录 |
| 学位论文评阅及答辩情况表 |
（4）杜仲木脂素对血管紧张素Ⅱ诱导的大鼠肾小球系膜细胞增殖的影响及其机制（论文提纲范文）
| 摘要 |
| ABSTRACT |
| 缩略词中英文对照表 |
| 第一章 前言 |
| 第二章 实验材料与方法 |
| 2.1 试剂、仪器及溶液配制 |
| 2.1.1 主要试剂 |
| 2.1.2 主要仪器 |
| 2.1.3 溶液配制 |
| 2.2 大鼠肾小球系膜细胞的培养 |
| 2.2.1 传代 |
| 2.2.2 冻存 |
| 2.2.3 复苏 |
| 2.3 实验设计和方法 |
| 2.3.1 杜仲木脂素对AngⅡ诱导的HBZY-1增殖的影响 |
| 2.3.1.1 AngⅡ造模浓度及杜仲木脂素干预浓度的确定 |
| 2.3.1.2 方法：MTT法检测细胞数量 |
| 2.3.1.3 不同孵育时间对杜仲木脂素对AngⅡ诱导HBZY-1增殖的影响 |
| 2.3.2 杜仲木脂素对AngⅡ诱导HBZY-1细胞周期、细胞凋亡及细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂P21、P27和细胞凋亡相关基因Bax、Bcl-2的影响 |
| 2.3.2.1 实验设计分组 |
| 2.3.2.2 流式细胞分析仪检测杜仲木脂素对AngⅡ诱导的HBZY-1细胞周期及凋亡的影响 |
| 2.3.2.3 杜仲木脂素对细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂P21、P27及细胞凋亡相关基因Bax、Bcl-2 mRNA及蛋白水平影响 |
| 2.3.3 杜仲木脂素对AngⅡ诱导的HBZY-1内AR的影响 |
| 2.3.3.1 杜仲木脂素对AngⅡ诱导的HBZY-1内AR活性的影响 |
| 2.3.3.2 杜仲木脂素对AngⅡ诱导的HBZY-1内AR mRNA水平的影响 |
| 2.3.3.3 杜仲木脂素对AngⅡ诱导的HBZY-1内AR蛋白水平的影响 |
| 2.4 统计学处理 |
| 第三章 结果 |
| 3.1 杜仲木脂素对AngⅡ诱导的HBZY-1增殖的影响 |
| 3.1.1 不同浓度杜仲木脂素对HBZY-1生长的影响 |
| 3.1.2 不同浓度AngⅡ对HBZY-1生长的影响 |
| 3.1.3 杜仲木脂素对AngⅡ诱导的HBZY-1增殖的影响 |
| 3.1.3.1 48h镜下细胞形态学观察 |
| 3.1.3.2 MTT法检测杜仲木脂素不同孵育时间对AngⅡ诱导的HBZY-1增殖的影响 |
| 3.1.3.3 杜仲木脂素对AngⅡ诱导的HBZY-1生长曲线的影响 |
| 3.2 杜仲木脂素对AngⅡ诱导的HBZY-1细胞周期、细胞凋亡及细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂P21、P27、细胞凋亡相关基因Bax、Bcl-2的影响 |
| 3.2.1 杜仲木脂素对AngⅡ诱导的HBZY-1细胞周期及细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂P21、P27的影响 |
| 3.2.1.1 杜仲木脂素对AngⅡ诱导的HBZY-1细胞周期的影响 |
| 3.2.1.2 杜仲木脂素对AngⅡ诱导的HBZY-1内细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂P21、P27 mRNA的影响 |
| 3.2.1.3 杜仲木脂素对AngⅡ诱导的HBZY-1内细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂P21、P27蛋白的影响 |
| 3.2.2 杜仲木脂素对AngⅡ诱导的HBZY-1细胞凋亡及凋亡相关基因Bax、Bcl-2的影响 |
| 3.2.2.1 杜仲木脂素对AngⅡ诱导的HBZY-1细胞凋亡的影响 |
| 3.2.2.2 杜仲木脂素对AngⅡ诱导的HBZY-1内细胞凋亡相关基因Bax、Bcl-2 mRNA的影响 |
| 3.2.2.3 杜仲木脂素对AngⅡ诱导的HBZY-1内细胞凋亡相关基因Bax、Bcl-2蛋白的影响 |
| 3.3 杜仲木脂素对AngⅡ诱导的HBZY-1内AR的影响 |
| 3.3.1 杜仲木脂素对AngⅡ诱导的HBZY-1内AR活性的影响 |
| 3.3.2 杜仲木脂素对AngⅡ诱导的HBZY-1内AR mRNA水平的影响 |
| 3.3.3 杜仲木脂素对AngⅡ诱导的HBZY-1内AR蛋白水平的影响 |
| 第四章 讨论 |
| 第五章 结论 |
| 参考文献 |
| 综述 |
| 参考文献 |
| 在读期间的研究成果 |
| 致谢 |
（5）杜仲木脂素对高血压肾损害的保护作用及机制研究（论文提纲范文）
| 摘要 |
| ABSTRACT |
| 第一章 前言 |
| 第二章 杜仲木脂素对自发性高血压大鼠醛糖还原酶及肾损害的影响 |
| 2.1 实验材料 |
| 2.2 实验方法 |
| 2.3 统计学分析 |
| 2.4 实验结果 |
| 第三章 杜仲木脂素对ANGⅡ诱导的醛糖还原酶和大鼠肾小球系膜细胞增殖的影响 |
| 3.1 实验材料 |
| 3.2 实验方法 |
| 3.3 统计学分析 |
| 3.4 实验结果 |
| 第四章 讨论 |
| 第五章 结论 |
| 参考文献 |
| 综述 |
| 参考文献 |
| 致谢 |
| 攻读学位期间的主要研究成果 |
（6）复方雷尼替丁分散片和盐酸二甲双胍肠溶微丸胶囊的人体生物等效性研究（论文提纲范文）
| 摘要 |
| ABSTRACT |
| 第一章 前言 |
| 1.1 药物动力学和生物等效性的研究方法 |
| 1.2 消化性溃疡及抗消化性溃疡药物研究进展 |
| 1.3 糖尿病及降糖药物研究进展 |
| 1.4 研究计划 |
| 第二章 雷尼替丁血浆样品定量分析方法的研究与应用 |
| 2.1 药品与试剂 |
| 2.2 仪器与设备 |
| 2.3 溶液的配制 |
| 2.4 色谱条件 |
| 2.5 血浆样品的处理 |
| 2.6 分析方法确证 |
| 2.6.1 方法选择性 |
| 2.6.2 标准曲线和定量下限 |
| 2.6.3 精密度和准确度 |
| 2.6.4 提取回收率 |
| 2.6.5 稳定性 |
| 2.7 分析方法的应用 |
| 2.7.1 药品及来源 |
| 2.7.2 研究对象 |
| 2.7.3 给药方案与样品采集 |
| 2.7.4 未知样品测定 |
| 2.7.5 数据处理 |
| 2.7.6 药动学参数 |
| 2.7.7 生物等效性分析 |
| 2.8 讨论 |
| 第三章 铋血浆样品定量分析方法的研究与应用 |
| 3.1 药品与试剂 |
| 3.2 仪器与设备 |
| 3.3 溶液的配制 |
| 3.4 仪器参数 |
| 3.5 血浆样品的处理 |
| 3.6 分析方法确证 |
| 3.6.1 方法选择性 |
| 3.6.2 标准曲线和定量下限 |
| 3.6.3 精密度和准确度 |
| 3.6.4 提取回收率 |
| 3.6.5 稳定性 |
| 3.7 分析方法的应用 |
| 3.7.1 药品及来源 |
| 3.7.2 研究对象 |
| 3.7.3 给药方案与样品采集 |
| 3.7.4 未知样品测定 |
| 3.7.5 数据处理 |
| 3.7.6 药动学参数 |
| 3.7.7 生物等效性分析 |
| 3.8 讨论 |
| 第四章 二甲双胍血浆样品定量分析方法的研究与应用 |
| 4.1 药品与试剂 |
| 4.2 仪器与设备 |
| 4.3 溶液的配制 |
| 4.4 色谱条件 |
| 4.5 血浆样品的处理 |
| 4.6 分析方法确证 |
| 4.6.1 方法选择性 |
| 4.6.2 标准曲线和定量下限 |
| 4.6.3 精密度和准确度 |
| 4.6.4 提取回收率 |
| 4.6.5 稳定性 |
| 4.7 分析方法的应用 |
| 4.7.1 药品及来源 |
| 4.7.2 研究对象 |
| 4.7.3 给药方案与样品采集 |
| 4.7.4 未知样品测定 |
| 4.7.5 数据处理 |
| 4.7.6 药动学参数 |
| 4.7.7 生物等效性分析 |
| 4.8 讨论 |
| 第五章 结论 |
| 参考文献 |
| 致谢 |
| 个人简历 |
（7）格列本脲缓释片的研制（论文提纲范文）
| 中文摘要 |
| Abstract |
| 符号说明 |
| 前言 |
| 第一部分 格列本脲缓释片的处方设计及释药特性的研究 |
| 1 材料 |
| 2 实验方法 |
| 3 结果 |
| 4 讨论 |
| 第二部分 格列本脲缓释片的体外释放度和含量测定方法的建立 |
| 1 材料 |
| 2 实验方法 |
| 3 实验结果 |
| 4 讨论 |
| 第三部分 高效液相色谱法测定人血浆中格列本脲方法的建立 |
| 1 仪器 |
| 2 实验方法 |
| 3 实验结果 |
| 4 讨论 |
| 全文结论 |
| 参考文献 |
| 在校期间发表文章 |
| 综述 |
| 糖尿病治疗的研究进展 |
| 综述参考文献 |
| 致谢 |
（8）降糖药研究进展（论文提纲范文）
| 1 口服降糖药 |
| 1.1 促胰岛素分泌的制剂 |
| 1.1.1 磺酰脲类口服降糖药: |
| 1.1.2 餐时血糖调节剂: |
| 1.2 α-葡萄糖苷酶抑制剂 |
| 1.3 胰岛素增效剂 |
| 1.3.1 双胍类: |
| 1.3.2 噻唑烷二酮类: |
| 1.4 醛糖还原酶抑制剂 |
| 1.5 中医药治疗 |
| 1.6 其他 |
| 1.6.1 钒: |
| 1.6.2 胰岛素降解抑制剂: |
| 1.6.3 生物活性铬: |
| 2 胰岛素 |
| 2.1 胰岛素的分类 |
| 2.2 胰岛素的副作用 |
| 2.3 胰岛素的新剂型 |
| 2.4 胰岛素应用的新观点 |
| 3 新型制剂 |
（9）rhGLP-1（7-36）在中国健康受试者中的安全耐受性与药代动力学研究（论文提纲范文）
| 缩略语 |
| 中文摘要 |
| 英文摘要 |
| 前言 |
| 第一部分 rhGLP-1(7-36)在健康受试者的安全耐受性 |
| 第一节 单次皮下注射rhGLP-1(7-36)的安全耐受性 |
| 实验材料与方法 |
| 结果 |
| 第二节 多次皮下注射rhGLP-1(7-36)的安全耐受性 |
| 实验材料与方法 |
| 结果 |
| 讨论 |
| 第二部分 rhGLP-1(7-36)在生物样本中的分析方法学研究 |
| 实验材料与方法 |
| 结果 |
| 讨论 |
| 第三部分 rhGLP-1(7-36)在健康受试者的药代动力学研究 |
| 第一节 单次皮下注射rhGLP-1(7-36)的药代动力学研究 |
| 实验材料与方法 |
| 结果 |
| 第二节 多次皮下注射rhGLP-1(7-36)的药代动力学研究 |
| 实验材料与方法 |
| 结果 |
| 讨论 |
| 第四部分 rhGLP-1(7-36)的PK／PD综合分析 |
| 实验材料与方法 |
| 结果 |
| 讨论 |
| 全文结论 |
| 主要创新点 |
| 参考文献 |
| 综述 |
| 攻读学位期间发表的文章 |
| 致谢 |
（10）黄芪甲苷和苄达赖氨酸防治糖尿病周围神经病变的药效学、药动学及PD-PK结合模型研究（论文提纲范文）
| 中文摘要 |
| 英文摘要 |
| 前言 |
| 第一部分 黄芪甲苷和苄达赖氨酸防治糖尿病周围神经病变的药效学研究 |
| 第一章 黄芪甲苷防治糖尿病周围神经病变的实验研究 |
| 第二章 苄达赖氨酸防治糖尿病周围神经病变的实验研究 |
| 第三章 黄芪甲苷和苄达赖氨酸对离体纯化的红细胞醛糖还原酶的抑制机理研究 |
| 第一节 红细胞AR的分离纯化 |
| 第二节 黄芪甲苷和苄达赖氨酸对纯化的AR抑制机理探讨 |
| 第二部分 黄芪甲苷和黄芪总苷的药动学和生物利用度研究 |
| 第一章 黄芪甲苷血药浓度测定的方法学研究 |
| 第二章 口服黄芪甲苷的药动学及三种不同制剂的生物利用度比较研究 |
| 第三章 口服黄芪总苷的药动学和三种不同制剂的生物利用度比较研究 |
| 第三部分 建立苄达赖氨酸和依帕司他防治糖尿病周围神经病变的以机制为基础的PK-PD结合模型研究 |
| 结论 |
| 第四部分 人体生物利用度研究：替米沙坦在中国健康人体内的药代动力学和相对生物利用度研究 |
| 第五部分 综述：糖尿病周围神经病变的发病机制及其药物治 |
| 附录 博士研究生期间已发表或将要发表的论文 |
| 致谢 |
| 论文独创性声明 |
| 论文使用授权声明 |
四、醛糖还原酶抑制剂依帕司他胶囊和片剂的人体生物等效性（论文参考文献）
- [1]益气养阴活血法干预糖尿病早期微血管病变的多中心临床研究[D]. 陈圣华. 浙江中医药大学, 2016(04)
- [2]粉葛花化学成分及其活性成分鸢尾苷大鼠体内代谢的研究[D]. 曲佳琳. 沈阳药科大学, 2014(05)
- [3]硫辛酸片的实验研究[D]. 倪华丽. 山东大学, 2013(01)
- [4]杜仲木脂素对血管紧张素Ⅱ诱导的大鼠肾小球系膜细胞增殖的影响及其机制[D]. 景贤. 中南大学, 2013(05)
- [5]杜仲木脂素对高血压肾损害的保护作用及机制研究[D]. 李玲. 中南大学, 2011(01)
- [6]复方雷尼替丁分散片和盐酸二甲双胍肠溶微丸胶囊的人体生物等效性研究[D]. 石健. 沈阳药科大学, 2009(08)
- [7]格列本脲缓释片的研制[D]. 项振玲. 天津医科大学, 2009(12)
- [8]降糖药研究进展[J]. 文柳静. 中国药房, 2007(23)
- [9]rhGLP-1（7-36）在中国健康受试者中的安全耐受性与药代动力学研究[D]. 郑专杰. 中国人民解放军军医进修学院, 2006(09)
- [10]黄芪甲苷和苄达赖氨酸防治糖尿病周围神经病变的药效学、药动学及PD-PK结合模型研究[D]. 余俊先. 南京医科大学, 2006(12)