哌仑西平滴眼液在兔房水中的药代动力学研究

一、哌仑西平滴眼剂在兔房水中的药代动力学研究（论文文献综述）

黎周,李元朝^[1]（2016）在《离子导入治疗眼表疾病应用进展》文中研究说明从实验研究、眼睑炎症、干眼症、视疲劳、角膜炎等几方面综述了近10年来国内运用离子导入法治疗眼表疾病的进展,对离子导入加以肯定,同时提出中药离子导入存在的问题和不足。

于平^[2]（2016）在《左沙托烷眼用凝胶剂的制备、初步药效学-药动学研究及其机制探讨》文中研究指明青光眼是由于眼压升高引起的进行性视神经退行性疾病,是第二位的致盲性眼疾。其发病在全球及中国均呈增长趋势,是严重危害健康的多发病和常见病。开发具有降低眼内压同时又具有视神经保护作用的多靶点抗青光眼作用的新药,符合青光眼病理特征和国际化新药开发趋势。左沙托烷是以丁公藤碱II为先导化合物定向合成并拆分而成的自主原创手性胆碱M受体激动剂,研究表明其具有良好的降低眼内压作用,为治疗青光眼的候选药。前期研究发现,左沙托烷的滴眼溶液制剂存在着药效持续时间短,生物利用度低等问题。近年来,凝胶制剂成为局部外用制剂的研究热点。凝胶剂具有吸收速度快、生物利用度高、良好的生物相容性、质地均匀、易于涂展和洗除并可制作缓控释制剂等特点。为此,本课题对眼用原位凝胶制剂进行了探讨。通过配制不同比例的泊洛沙姆188和泊洛沙姆407,筛选出符合要求的温度敏感型的左沙托烷眼用原位凝胶制剂并检测了其缩瞳和降眼压作用。研究结果表明,温度敏感型的左沙托烷原位凝胶制剂,在室温或冷藏等体外环境中能够保持流动性较好的溶液状态。而滴入眼内,随着眼球局部生理温度的升高,左沙托烷原位凝胶制剂发生相变而形成半固体凝胶状。其初步药效学评价的实验结果表明,与左沙托烷滴眼溶液制剂相比,左沙托烷温度敏感型原位凝胶制剂能够显着增强其缩瞳和降眼内压作用并显着地延长作用时间。表明左沙托烷温度敏感型原位凝胶制剂为理想的眼用制剂具有潜在应用价值。在左沙托烷原位凝胶制剂的药动学研究中,采用高效液相色谱质谱分析技术（High performance liquid chromatography mass spectrometry,HPLC-MS/MS）,检测新西兰大白兔房水及耳缘静脉血中左沙托烷药物含量。发现,左沙托烷原位凝胶制剂在房水中的药物浓度及有效浓度的持续时间均显着高于其溶液型滴眼制剂。而在外周静脉血中未检测出左沙托烷药物。结果表明,左沙托烷温度敏感型原位凝胶制剂能显着提高眼球局部的药物浓度,延长其在房水中的滞留时间长,且全身吸收极少。虽然上述研究显示左沙托烷具有良好的缩瞳和降低眼内压作用,但是能否如同其他胆碱受体激动剂一样,对神经损伤尤其是视神经损伤具有保护作用?为此,在氯化钴（Cobalt Chloride,CoCl2）诱导PC12和原代视网膜神经细胞低氧损伤模型及SD（Sprague Dawley）大鼠视网膜缺血再灌注（ischemia-reperfusion,I/R）损伤模型基础上分别进行探讨。实验表明,低氧和I/R能够引起神经细胞活性的降低及缺失、神经细胞凋亡相关蛋白Bax、Bcl-2、caspase-3的异常表达及β淀粉样蛋白（β-Amyloid Protein,Aβ）生成增多等视网膜神经损伤。左沙托烷能够显着地改善由氯化钴及I/R引起的视网膜神经损伤,而此作用可被选择性胆碱M1受体抑制剂所阻断,表明左沙托烷可通过激活胆碱M1受体实现其对视网膜神经细胞的保护作用。

李健和,易利丹,曾小慧,曹俊华,左运叶,彭六保^[3]（2013）在《眼用制剂在家兔眼中的药动学研究进展》文中认为眼科药动学主要研究眼对药物的吸收、分布、代谢和排出的规律,从而指导临床合理用药,提高疗效,减少不良反应。了解与眼科用药有关的药动学参数能有助于改进剂型,开发新制剂。本文对近年来眼用制剂在家兔眼中的药动学研究进展进行综述。

贺桂双^[4]（2012）在《患者使用滴眼剂的从医性调查和护理干预》文中指出目的调查和了解眼病患者使用滴眼剂的从医性,分析患者在使用滴眼剂过程中存在的随意性和盲目性问题,从而有针对性的进行护理干预,使滴眼剂发挥有效的治疗效果。方法利用问卷调查、语言交流等方式对300人进行数据统计和分析,从中找出不当使用滴眼剂的原因,进行针对性的护理干预。结果护理干预后患者对滴眼剂的使用认知程度和从医性显着提高,治疗效果明显改善。结论护理干预对患者使用滴眼剂随意性和盲目性进行了矫正,从医行为进一步规范,治疗效果得到有效改善。

万鲁芹^[5]（2010）在《TIMP-2基因转染FDM豚鼠后极部巩膜Ⅰ型胶原和纤维连接蛋白早期动态表达改变》文中进行了进一步梳理目的观察基质金属蛋白酶抑制剂-2 （tissue inhibitor of matrixmetalloproteinase-2, TIMP-2）对形觉剥夺性近视（form-deprivation myopia,FDM）豚鼠后极部巩膜细胞外基中Ⅰ型胶原蛋白（collagen typeⅠ, Col-Ⅰ）和纤维连接蛋白（fibronectin, FN） mRNA表达的影响。方法采用半透明眼罩遮盖法制备FDM豚鼠模型,随机选取36只作为实验组,包括TIMP-2组、空质粒组和生理盐水组,每组12只,右眼为处理眼,左眼为自身对照眼。另选12只豚鼠持续遮盖右眼为对照组。两组分别于注药后的2、7和14天予以验光测眼轴后处死豚鼠,取眼球后极部巩膜组织,用RT-PCR的方法分别检测Col-Ⅰ和FN mRNA的表达。结果TIMP-2组的豚鼠后极部巩膜Col-ⅠmRNA表达降低,而FN mRNA升高,与自身对照组相比均有统计学意义（P<0.05）。注入TIMP-2后,Col-ⅠmRNA表达水平从第2天开始升高,至第7时已显着升高,14天时有所降低,后两者的表达水平与其他三组间比较差别有意义（P<0.05）。而FN mRNA表达水平不再升高,其表达水平从第2天开始降低,至第7天明显降低,而第14天有所回升,第7、14天FN mRNA表达与其他三组间差别有统计学意义（P<0.05）。Col-Ⅰ和FN mRNA表达水平在第7天有其他两时间段之间表达差别都有高度统计学意义（P<0.01）,而第2和14天间无差别（P>0.05）。结论TIMP-2注入FDM豚鼠后,后极部巩膜细胞外基质中Col-ⅠmRNA表达水平随时间延长呈现短暂升高后又降低的动态改变,FN mRNA则表现为短暂降低后又升高。TIMP-2可上调Col-ⅠmRNA表达,下调FN mRNA表达,早期可有减缓豚鼠FDM巩膜重塑的作用。

马春兰,肖学成,黄雪靖,李婵娟^[6]（2009）在《眼用制剂的研究进展》文中提出文章通过对眼用制剂的研究综述,使大家更清楚了解到制剂将会得到尽快发展,为广大眼疾患者带来希望。

伍海涛^[7]（2009）在《冰片眼用的药效和机制研究》文中认为冰片是一味常用中药,常在复方中与其他药物联用,用于促进吸收、增加药物的药效,穿透某些生物屏障。冰片作为眼科外用药历史悠久。冰片在中医眼科的应用与其通透的药性有关;同时冰片有轻度的镇痛抗炎作用,并能抑制杀灭一些有害细菌,这些药效在眼科得到充分的应用。近年来研究表明冰片的促渗透作用与药物有关,并对冰片的促渗作用进行机制的探讨,认为冰片的作用与其开放细胞间隙有关,并可改善了角膜上皮细胞膜的流动性。以往的冰片药效评价都是以所实验的药物为评价指标,缺乏横向比较的可能。为了对冰片的眼科促渗透效果有一系统了解,有必要建立一个通用的评价指标,系统的评价冰片的药效,并用于比较冰片剂型改良后的药效,也可以作为冰片衍生物药效的一个粗筛模型。本课题在前期研究的基础上,改进建立了适合角膜的体外灌流装置和实验方法;用离体实验比较天然冰片（右旋龙脑）、异龙脑、水杨酸冰片酯促进荧光素钠透过角膜的效果;用离体实验考察天然冰片对普萘洛尔透过角膜的影响,探讨天然冰片促药物透过角膜的机制;通过离体实验考察了天然冰片与哌仑西平合用对后者的促通透作用,并用在体实验证实。1.离体角膜灌流装置的改进改良了角膜的体外灌流装置和建立相应的实验方法,采用荧光素钠作为作为统一的探针药物,测量给予不同浓度受试药后其在灌流接收池中的浓度变化,从而建立一个观察评价对冰片和其他促渗透剂的方法。2.天然冰片开放角膜屏障的机制及药效取新鲜无损新西兰兔角膜,分别损毁上皮层或内皮层,或采用从内侧灌流的方法,测量不同条件下荧光素钠透过量;兔角膜随机分为龙脑、异龙脑的高、中、低,溶剂对照组,和阳性对照组（氮酮）。置于体外灌流装置后,在给药池中加入不同浓度的药物和相同浓度的荧光素钠,在不同时点取接收池灌流液,以紫外分光光度法测量透过角膜的荧光素钠含量,评价药物的促通透效果。结果表明,天然冰片开放角膜屏障作用部位可能在角膜的上皮细胞层,与内皮细胞层无关。龙脑、异龙脑不同浓度给药,其促荧光素钠渗透效果与浓度呈正相关,与溶剂组有显着差异,与异龙脑间无显着差异。3.天然冰片对普萘洛尔透过角膜屏障的影响采用盐酸普萘洛尔作为作为探针药物,以荧光分光光度法测量给予冰片后其在灌流接收池中的浓度变化,考察冰片是否对其能促渗透,并推测冰片的作用机制。取新鲜无损新西兰兔角膜,在给药池中加入不同浓度的盐酸普萘洛尔,在不同时点取接收池灌流液,测量透过角膜的盐酸普萘洛尔含量,考察建立适宜的探针浓度;设立龙脑高、中、低、溶剂、空白对照组,放入体外灌流装置后在给药池中加入相应的药物和统一浓度的盐酸普萘洛尔,评价药物的促通透效果。结果显示:不同浓度的冰片对盐酸普萘洛尔透过角膜有抑制作用,其抑制效果随浓度增加而加强,溶剂对照组对盐酸普萘洛尔透过也有抑制作用,高、中浓度组与溶剂对照组有显着差别。4.水杨酸冰片酯对角膜通透性的影响采用荧光素钠作为探针药物,评价冰片衍生物水杨酸冰片酯的促透过能力,并考察其作用物质,推测其机制。取新鲜无损新西兰兔角膜,放入体外灌流装置后在给药池中加入不同浓度的水杨酸冰片酯和统一浓度的荧光素钠,在不同时点取接收池灌流液,以紫外分光光度法测量透过角膜的荧光素钠含量,评价药物的促通透效果。水杨酸冰片酯促荧光素钠渗透效果中、低浓度与龙脑相似,高浓度略差,其药效与原型直接作用角膜有关。5.天然冰片对派仑西平进入眼内的影响采用冰片作为促渗透剂与哌仑西平合用,研制一种能用于临床的滴眼剂。在离体和在体两个层次与单方的哌仑西平滴眼液作了对比实验。建立了哌仑西平的高效液相测量方法;取新鲜无损新西兰兔角膜,在给药池中加入含/不含冰片的盐酸哌仑西平滴眼液,在不同时点取接收池灌流液,测量透过角膜的盐酸哌仑西平含量;在活体新西兰兔一侧眼滴加含冰片哌仑西平滴眼液50μl,对测滴加等量哌仑西平滴眼液,每5min第一次,连续6次后过量戊巴比妥麻醉处死动物,摘取眼球,吸出房水,按部位解剖眼球,分别匀浆各部位,取上清液测量哌仑西平的含量。结果证明冰片可以有效的提高哌仑西平在眼内各部位的浓度,以接收池和房水中药物累积浓度计,离体增加19倍,在体增加13.3倍,除视网膜和晶状体外,各部位的药物含量均有不同程度的增加。给予冰片后不仅透过角膜吸收的哌仑西平数量增加,其延续时间也延长。从整个课题的研究结果,我们可以得到以下结论:1.天然冰片（右旋龙脑）、异龙脑对于荧光素钠的角膜渗透有促进作用,强度与局部应用的浓度成正相关,其作用部位可能在角膜上皮细胞层。表明右旋龙脑、异龙脑能促进经细胞间隙转运的药物透过角膜。水杨酸冰片酯的促渗透效果与右旋龙脑相似。2.天然冰片（右旋龙脑）可以抑制盐酸普萘洛尔透过角膜,作用与浓度成正相关。表明右旋龙脑对跨细胞转运的药物透过角膜有抑制作用。3.天然冰片能促进哌仑西平进入眼内,并延长其滞留时间,增加其生物利用度。通过本课题的研究,我们明确了冰片对于经细胞间隙转运药物透过角膜有促进作用,而对跨细胞转运药物透过角膜有抑制作用;比较了冰片衍生物水杨酸冰片酯的促渗透效果;验证了冰片哌仑西平滴眼液能促进哌仑西平进入眼内,改善哌仑西平的生物利用度。实验结果提示冰片与经细胞间隙转运的药物合用时会产生较好的促进作用,而对跨细胞转运的药物透过生物屏障则有消极的影响。实验结果对于临床联合用药有指导意义,可以采用监测荧光素钠透过率方法作为筛选促渗透剂的指标。

项楠^[8]（2009）在《Avastin前房注射兔眼房水和玻璃体的药代动力学研究》文中进行了进一步梳理目的:研究兔眼前房注射1.25mg（0.05ml） Avastin后,房水和玻璃体中Avastin的药代动力学,为该药的临床应用提供实验依据。方法:兔50只/100眼,随机分为A、B、C组,A组兔左眼前房注射1.25mg （0.05ml） Avastin,右眼前房注射等量（0.05ml）平衡盐液;B组兔左眼前房注射1.25mg （0.05ml） Avastin,右眼前房不注射任何药物或液体;C组兔左眼前房注射0.05ml平衡盐液,右眼前房不注射任何药物或液体。注药后分别于第1、4、7、14、30天摘除兔双眼眼球,抽取双眼房水和玻璃体,应用酶联免疫吸附试验（ELISA）,检测兔眼房水及玻璃体中Avastin浓度。应用3p97软件计算药代动力学参数。采用t检验对房水、玻璃体中Avastin浓度进行统计学分析。结果:药代动力学参数:兔左眼前房注射1.25mg Avastin后,A、B组左眼房水中的Avastin浓度均于第1天达到高峰,其浓度分别为（18.247±0.06）μg/ml和（19.248±0.12）μg/ml,Avastin在房水中的半衰期分别约为4.55天和4.79天。A组兔右眼房水中Avastin浓度于第7天达到高峰,其浓度为（10.241±0.23）μg/ml。第30天,兔左右眼房水中Avastin浓度分别为（3.953±0.16）μg/ml和（2.852±0.25）μg/ml。A、B组兔左眼玻璃体中的Avastin浓度均在第4天达到高峰,其浓度分别为（17.847±0.26）μg/ml和（18.275±0.30）μg/ml, Avastin在玻璃体中半衰期分别约为5.12天和5.69天。A组右眼玻璃体中Avastin浓度从第1天的（1.104±0.10）μg/ml到第30天的（3.214±0.16）μg/ml,于第4天浓度达到高峰,其浓度为（6.25±0.21）μg/ml。B组右眼房水和玻璃体中Avastin浓度变化与A组右眼房水和玻璃体中Avastin浓度变化呈平行变化。给药后不同时间房水和玻璃体中Avastin浓度的结果比较:左眼房水和玻璃体中的Avastin浓度的结果比较,第1天房水中Avastin浓度高于玻璃体中,第4、7、14、30天,房水中Avastin浓度均低于玻璃体中的,房水、玻璃体中的Avastin浓度的结果比较均具有统计学意义,P < 0.01。右眼房水和玻璃体中的Avastin浓度的结果比较,第1、4天,房水中Avastin浓度均高于玻璃体中,第7、14、30天,房水中Avastin浓度均低于玻璃体中的,除第14、30天房水和玻璃体中Avastin浓度比较无差异外,其它时间房水和玻璃体中Avastin浓度比较均具有统计学意义,P < 0.01。A、B组间房水和玻璃体中Avastin浓度的结果比较:A、B组间左眼房水、右眼房水、左眼玻璃体、右眼玻璃体中Avastin浓度基本相同,两组间的左和两组间的右眼房水和玻璃体中Avastin浓度分别比较,均无明显统计学差异。P值均大于0.05。结论:兔眼前房注射1.25mg Avastin后,双眼房水和玻璃体中均可检测出Avastin。注药眼房水中的药物半衰期约为4.55-4.79天,房水中Avastin浓度于注药后的第1天达到高峰。未注药眼,房水中Avastin浓度于注药后的第7天达到高峰。注药眼玻璃体中的药物半衰期约为5.12- 5.69天,Avastin浓度于注药后的第4天达到高峰。Avastin进入房水的药物浓度较高,进入玻璃体的药物浓度由最开始的低浓度逐渐超过房水中的药物浓度。

乐琦骅^[9]（2007）在《哌仑西平滴眼剂的研制及其抑制豚鼠形觉剥夺性近视的实验研究》文中指出近视眼是全球发病率最高的眼病之一，但到目前为止还没有一种安全有效的近视防治药物。阿托品是唯一获得公认的有效药物，但由于其明显的副作用，临床上难以推广。近视的发生与眼轴延长和眼球扩大密切相关。近期的研究已经发现球内或者球周注射选择性M1受体拮抗剂哌仑西平（pirenzepine，以下简称PIR）能够明显抑制实验性近视的发生和发展，并且安全无毒；但是有创伤性的给药方式不利于长期用药。所以开发无创性的给药方式和制剂十分迫切。本课题对自行研发的哌仑西平滴眼剂的药品质量、药物疗效和治疗机制等方面进行研究，为哌仑西平滴眼剂的临床使用提供实验依据和参考。第一部分【目的】考察哌仑西平滴眼剂的杂质含量、药物稳定性和眼部耐受性。【方法】抽取三个批号的2％哌仑西平滴眼剂，使用高效液相色谱法测定其中的杂质含量。另抽取三个批号的2％哌仑西平滴眼剂，分别进行40℃加速实验和25℃室温长期留置实验，考察哌仑西平滴眼剂的放置稳定性。眼部刺激性试验取新西兰白兔，随机分成四组，实验眼分别给予1％，2％，4％和8％PIR滴眼液点眼，对照眼给予0.9％氯化钠溶液点眼。根据药物试验要求分别观察不同给药周期后双眼的眼睑、结膜、角膜和虹膜情况，根据Draize评分表的标准打分。实验结束后摘除眼球作组织切片，光镜检查。致敏性试验取豚鼠先行背部脱毛，而后将受试药物（2％PIR）、赋形剂和阳性对照药物（2，4—二硝基氯代苯）涂于脱毛区并给予适当固定，在规定时间内观察受试区皮肤的水肿和红斑情况并进行评分。毒性实验取连续用药（分别给予2％PIR或0.9％氯化钠溶液）四周后的动物眼球，进行病理检查。所有试验均使用盲法。【结果】所检测的2％哌仑西平滴眼剂的杂质含量符合标准。2％哌仑西平滴眼剂的加速稳定性实验合格；长期稳定性实验结果表明，2％哌仑西平在常温下放置超过6个月出现溶液变色等稳定性下降的表现。刺激性试验结果表明，1％和2％PIR溶液的刺激性较小，眼部耐受性较好；4％和8％PIR溶液的重复和长期给药刺激性较大，耐受性差。致敏性实验结果表明，PIR滴眼剂为弱致敏性。病理检查显示，2％PIR滴眼剂对眼部各个组织没有明显的毒性反应。【结论】2％哌仑西平滴眼剂的药品标示含量、杂质含量等指标均符合标准；建议常温、常湿下保存时间不超过6个月。1％和2％哌仑西平滴眼剂的眼部刺激性小，耐受性较好；2％哌仑西平滴眼剂致敏性低，对眼部组织没有明显的毒性作用。第二部分【目的】研究哌仑西平滴眼剂能否抑制豚鼠形觉剥夺性近视眼的进展；并探讨哌仑西平对M1和M4亚型乙酰胆碱受体表达的影响。【方法】药效学研究选取三周龄豚鼠66只，右眼眼睑缝合建立形觉剥夺性近视模型。建模动物随机分为六组：其中三组分别给予1％、2％和4％PIR滴眼；一组给予1％阿托品溶液滴眼，作为阳性对照；一组给予0.9％氯化钠溶液滴眼，作为阴性对照；一组不给任何药物，作为空白对照。通过形觉剥夺眼的屈光度数变化、眼轴长度以及眼球湿重评价哌仑西平的治疗效果。另取三周龄豚鼠32只，随机分为4组，其中两组单眼眼睑缝合建立形觉剥夺性近视模型，另两组双眼均开放。一组形觉剥夺组和一组双眼开放组，给予哌仑西平0.1ml球周注射（含盐酸哌仑西平5mg），每天一次，连续两周；另一组形觉剥夺组和双眼开放组，均给予0.9％生理盐水0.1ml球周注射，注射频率与哌仑西平组相同。实验结束后，通过RT—PCR对各组巩膜、脉络膜和视网膜内M1和M4亚型受体的mRNA水平进行检测，同时使用免疫荧光法检测两种受体在各个组织中的表达情况。【结果】（1）右眼遮盖四周后，未处理组和0.9％氯化钠溶液滴眼组动物的遮盖眼分别平均诱导出-2.31D和-2.25D相对近视。1％、2％和4％哌仑西平溶液滴眼组的遮盖眼分别出现-1.63D、-0.89D和-0.70D相对近视，1％阿托品溶液滴眼组的遮盖眼出现-0.31D相对近视。与1％阿托品滴眼组相比，2％哌仑西平滴眼组和4％哌仑西平滴眼组在实验前后遮盖眼的屈光度变化没有显着统计学差异，但是另外三组在实验前后遮盖眼的屈光度变化均有显着统计学意义（F=9.56，P＜0.05）。实验眼经遮盖4周后，未处理组、0.9％氯化钠溶液滴眼组和1％哌仑西平溶液滴眼组的玻璃体腔深度及眼轴长度较实验前明显延长，分别为0.057±0.056mm，0.064±0.053mm和0.033±0.035mm，差异有统计学意义（P＜0.05）。遮盖四周后，未处理组和0.9％氯化钠溶液滴眼组的眼球湿重明显高于其他组。（2）四个组别的视网膜色素上皮层、脉络膜毛细血管内皮细胞和巩膜，与M1受体的抗体均呈不同程度的阳性反应；内核层和视网膜神经节细胞层染色呈弱阳性。然而，MD—S组的视网膜、脉络膜和巩膜的M1受体表达水平均明显高于其他三组（F=9.005，7.26，10.43，P均＜0.05）。单眼形觉剥夺组的脉络膜和视网膜内M1受体的mRNA水平显着高于双眼开放的两组（F值分别为6.23和7.23，P均＜0.05）。MD—S组巩膜内的M1受体mRNA水平明显高于其他三组（F=7.97，P＜0.05）。四个组别中，脉络膜毛细血管内皮细胞和巩膜的M4受体的染色结果均呈阳性；但是MD—P组视网膜组织的平均荧光强度显着弱于其他三组（F=5.156，P＜0.05）。MD—P组巩膜和视网膜内的M4受体mRNA水平显着低于其他三组（F=12.33，4.02，P均＜0.05）【结论】2％和4％哌仑西平滴眼液能够有效抑制豚鼠形觉剥夺性近视的发展，2％是比较理想的制剂浓度。在豚鼠形觉剥夺性近视模型中，M1受体的表达水平上调，且升高幅度远高于M4受体。哌仑西平通过阻断M1受体，阻滞豚鼠实验性近视的进展；M4受体的表达改变可能源于哌仑西平的继发作用。

李素霞^[10]（2007）在《萘敏维温敏型眼用即型凝胶的研制》文中进行了进一步梳理目的:大多眼部疾病的治疗需局部用药,使药物进入眼部空腔及组织。而传统眼用制剂往往由于眼部特殊的生理屏障及保护机制使其生物利用度极低。眼部药物传递作为控制释放领域的重要分支一直备受人们的关注。眼睛的有效保护机制与高度敏感性促使人们探索开发安全合理的给药系统,同时又限制了许多药剂学手段的应用,为此类剂型的设计带来了极大的困难。环境敏感凝胶是指以溶液状态给药后,立即在用药部位发生相转变,形成的非化学交联的半固体制剂。该传递系统完美地融合了溶液与凝胶制剂的优点,特别适合用作眼部给药的载体。本文以萘敏维为模型药物,从研究药物的角膜透过性入手,制备具有适宜相转变温度的温敏型眼用即型凝胶,运用动态流变学方法表征胶凝过程,研讨凝胶中药物释放规律,并对温敏型眼用即型凝胶眼部应用后的房水药物动力学、泪液药物动力学以及生物利用度进行研究。温敏型眼用即型凝胶能够显着提高药物的生物利用度,展现出良好的眼部应用前景。方法:对萘敏维的相关性质进行了研究。应用经典摇瓶法,考察不同pH条件下,盐酸萘甲唑林、马来酸氯苯那敏和维生素B12的表观油水分配系数,并对药物离体角膜透过性进行考察。在参考文献的基础上,确定以泊洛沙姆407为主要基质,以胶凝温度为指标对处方进行了筛选,得出温敏型眼用即型凝胶的最佳处方。采用无膜溶蚀模型,以人工泪液为介质,在规定的时间点内取样,考察凝胶溶蚀及药物释放动力学,将累计释放度数据用Highchi模型、零级和一级方程进行拟合,对药物的释放机理进行研究。稳定性实验:将最佳处方的萘敏维眼用即型凝胶分别进行强光照射试验、加速实验,测定凝胶外观、含量,考察稳定性。家兔眼部刺激性试验与毒性反应考察:以生理盐水为对照组,采用同体左右侧自身对比法,在规定时间,对单次给药和多次给药对眼部的刺激症状进行检查、记录和评价;健康家兔6只,随机分成两组,其中一组左眼给萘敏维眼用即型凝胶,右眼给0.9%氯化钠溶液,另一组左眼滴入市售萘敏维滴眼液作为供试组,右眼滴入0.9%氯化钠溶液水作为对照组。实验结束后,摘除眼球做组织切片光镜检查。体内药代动力学实验:以家兔为实验动物,采用随机分组的方法将家兔分为两组,分别给予市售萘敏维滴眼液（对照组）和眼用即型凝胶（实验组）。两种制剂滴眼后,采用高效液相色谱法测定不同时间的兔眼结膜囊内泪液和房水中盐酸萘甲唑林、马来酸氯苯那敏和维生素B12的浓度,用3p97药代动力学程序软件处理,计算药代动力学参数。以Tmax、T1/2、Cmax、AUC为指标综合评价萘敏维市售滴眼液和眼用即型凝胶的相对生物利用度。结果:通过油水分配系数测定与角膜透过性考察,结果表明表观油水分配系数越大,角膜透过性越好。结合pH与油/水分配系数的关系,将制剂的pH值确定在7.0。以胶凝温度为指标对处方进行筛选,得出温敏型眼用即型凝胶的最佳处方为:32%泊洛沙姆407+6%泊洛沙姆188,在该处方下,制剂的胶凝温度在2933℃之间,体外释放规律符合一级速率方程。稳定性实验:强光照射试验结果发现,萘敏维眼用即型凝胶在强光4500±500 lx下,外观、含量均无显着性变化;在温度25±2℃下,外观、含量均无显着性变化。家兔眼刺激性试验与毒性反应考察:单次给药和多次给药刺激试验对兔眼均无明显影响,双眼角膜透明,无混浊,虹膜纹理清晰,结膜无充血,无水肿、无分泌物;组织病理学检查,对照组与实验组对眼部组织均未见明显毒性反应。药代动力学研究:将房水中药物测定结果,用3p97药代动力学程序软件处理,得两制剂各项药动学参数分别为萘敏维眼用即型凝胶:对实验组与对照组的各项药动学参数进行T检验。结果显示两组房水药物浓度之间的AUC , C max和T1/ 2均有显着差异（p< 0.05）,实验组的AUC , Cmax和T1/ 2明显高于对照组。对照组和实验组的Tmax没有明显差异。用药后180min内,实验组各时间点结膜囊内泪液药物浓度均明显高于对照组。将对照组与实验组的泪液药物浓度-时间曲线下面积（AUC）作配对T检验,结果表明两组之间的AUC有非常显着的差异（p<0.05）,实验组的AUC非常明显地大于对照组的AUC。结论:以上各项体内外实验证明眼用即型凝胶延长了萘敏维在眼部的滞留时间,眼部刺激性小、耐受性好,无明显眼部毒性反应。因此,萘敏维眼用即型凝胶可明显延长药物在眼部的滞留时间,提高药物的生物利用度,展现出良好的眼部应用前景。

二、哌仑西平滴眼剂在兔房水中的药代动力学研究（论文开题报告）

（1）论文研究背景及目的

此处内容要求：

首先简单简介论文所研究问题的基本概念和背景，再而简单明了地指出论文所要研究解决的具体问题，并提出你的论文准备的观点或解决方法。

写法范例：

本文主要提出一款精简64位RISC处理器存储管理单元结构并详细分析其设计过程。在该MMU结构中,TLB采用叁个分离的TLB,TLB采用基于内容查找的相联存储器并行查找,支持粗粒度为64KB和细粒度为4KB两种页面大小,采用多级分层页表结构映射地址空间,并详细论述了四级页表转换过程,TLB结构组织等。该MMU结构将作为该处理器存储系统实现的一个重要组成部分。

（2）本文研究方法

调查法：该方法是有目的、有系统的搜集有关研究对象的具体信息。

观察法：用自己的感官和辅助工具直接观察研究对象从而得到有关信息。

实验法：通过主支变革、控制研究对象来发现与确认事物间的因果关系。

文献研究法：通过调查文献来获得资料，从而全面的、正确的了解掌握研究方法。

实证研究法：依据现有的科学理论和实践的需要提出设计。

定性分析法：对研究对象进行“质”的方面的研究，这个方法需要计算的数据较少。

定量分析法：通过具体的数字，使人们对研究对象的认识进一步精确化。

跨学科研究法：运用多学科的理论、方法和成果从整体上对某一课题进行研究。

功能分析法：这是社会科学用来分析社会现象的一种方法，从某一功能出发研究多个方面的影响。

模拟法：通过创设一个与原型相似的模型来间接研究原型某种特性的一种形容方法。

三、哌仑西平滴眼剂在兔房水中的药代动力学研究（论文提纲范文）

（1）离子导入治疗眼表疾病应用进展（论文提纲范文）

（2）左沙托烷眼用凝胶剂的制备、初步药效学-药动学研究及其机制探讨（论文提纲范文）

（5）TIMP-2基因转染FDM豚鼠后极部巩膜Ⅰ型胶原和纤维连接蛋白早期动态表达改变（论文提纲范文）

（6）眼用制剂的研究进展（论文提纲范文）

（7）冰片眼用的药效和机制研究（论文提纲范文）

（8）Avastin前房注射兔眼房水和玻璃体的药代动力学研究（论文提纲范文）

（9）哌仑西平滴眼剂的研制及其抑制豚鼠形觉剥夺性近视的实验研究（论文提纲范文）

（10）萘敏维温敏型眼用即型凝胶的研制（论文提纲范文）

四、哌仑西平滴眼剂在兔房水中的药代动力学研究（论文参考文献）

• [1]离子导入治疗眼表疾病应用进展[J]. 黎周,李元朝. 山西中医, 2016(09)
• [2]左沙托烷眼用凝胶剂的制备、初步药效学-药动学研究及其机制探讨[D]. 于平. 上海交通大学, 2016(05)
• [3]眼用制剂在家兔眼中的药动学研究进展[J]. 李健和,易利丹,曾小慧,曹俊华,左运叶,彭六保. 中国新药与临床杂志, 2013(02)
• [4]患者使用滴眼剂的从医性调查和护理干预[J]. 贺桂双. 中国实用医药, 2012(20)
• [5]TIMP-2基因转染FDM豚鼠后极部巩膜Ⅰ型胶原和纤维连接蛋白早期动态表达改变[D]. 万鲁芹. 青岛大学, 2010(04)
• [6]眼用制剂的研究进展[J]. 马春兰,肖学成,黄雪靖,李婵娟. 企业技术开发, 2009(10)
• [7]冰片眼用的药效和机制研究[D]. 伍海涛. 广州中医药大学, 2009(10)
• [8]Avastin前房注射兔眼房水和玻璃体的药代动力学研究[D]. 项楠. 大连医科大学, 2009(02)
• [9]哌仑西平滴眼剂的研制及其抑制豚鼠形觉剥夺性近视的实验研究[D]. 乐琦骅. 复旦大学, 2007(06)
• [10]萘敏维温敏型眼用即型凝胶的研制[D]. 李素霞. 河北医科大学, 2007(06)

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